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GSK、默沙東宮頸癌疫苗爭奪戰開打!HPV疫苗哪個更好?

雖然現在還尚未有任何一款HPV(Human Papillomavirus, 人乳頭瘤病毒)疫苗可以在中國市場通過正規途徑進行預防性註射,但隨著今晨葛蘭素史克(GSK)向外界確認其下的一款HPV疫苗已拿到上市許可,這一備受關註的宮頸癌疫苗市場爭奪戰有望提前開打。在此之前,GSK和默沙東兩大藥企已為這個全球最大市場磨刀霍霍準備了七年。

誰的產品更好?

7月18日晨間,葛蘭素史克(GSK)向第一財經記者獨家確認,其“希瑞適®” (人乳頭狀瘤病毒疫苗[16型和18型])獲得國家食藥監總局(CFDA)的上市許可,成為中國內地首個獲批用於預防宮頸癌的HPV疫苗。

據最新2015中國癌癥統計報告顯示,在女性特有的腫瘤中,乳腺癌位居第一,宮頸癌第二,是最常見的婦科惡性腫瘤,且發病年齡日益年輕化。2015年國內宮頸癌新發病例估計9.89萬例,死亡人數有3.05萬例,城市高於農村。目前普遍認為,HPV病毒是宮頸癌的主要誘因,而大約80%的女性在一生中都會感染HPV(但多是一過性感染,不會導致宮頸病變)。

中國學者周健早在1991年就利用DNA重組技術人工體外合成了HPV病毒樣顆粒,為HPV疫苗誕生奠定了基礎,被國際上視為疫苗的發明者之一。

目前,HPV疫苗已經在美國、日本、中國香港等超過160多個地區上市。葛蘭素史克和默沙東分割了全球的HPV疫苗主要市場。2006年,默沙東公司研發出全球第一個HPV四價疫苗“佳達修”(Gardasil),並通過優先審批在美國上市。隨後,葛蘭素史克公司也生產出二價疫苗“卉妍康” (Cervarix)。

默沙東中國向第一財經記者提供的信息顯示, 2006年,作為全球第一個人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗佳達修正式問世,它可用於預防6、11、16、18四種HPV病毒亞型所導致的多種疾病,包括宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌;癌前病變、不典型病變;生殖器疣以及感染。

其後由GSK研發問世的二價HPV疫苗卉妍康(即明年將在我國上市希瑞適)可以預防16、18兩種HPV病毒,由這兩種病毒引起的宮頸癌占了總數的70%。

2014年,默沙東推出新一代佳達修9價,包含的HPV型別在原有四價的基礎上新增了31、33、45、52和58五種HPV病毒亞型,對宮頸癌的預防率可以達到90%。截至2016年6月,佳達修價已在130多個國家和地區獲批上市。

“根據預防的病毒株數量和種類不同,價數會有不一樣。價數越多,保護得會越全面。但是這款已獲準上市的希瑞適已經包含了會引起宮頸癌的兩個最主要的病毒類型。”一位前任GSK疫苗部門研發負責人告訴第一財經記者。

根據GSK公開的信息,此次在中國內地市場上市的HPV疫苗將作為處方藥針首先對9歲到25歲的人群,這意味著,在國內的合規途徑,只有25歲以下的人士可以得到正規接種。但這一年齡段在國外則放開到45歲。

“從預防效果上來說,國內45歲以下的人群可以達到和國外一樣的疫苗效果,但是由於臨床試驗方案設計的原因,目前國內根據適應癥申請結果只能放開到25歲,未來適應癥的年齡段應該還會逐步放開。”前GSK的這位研發人員透露,“但是從疫苗本身的效果來看,兒童的效果會優於青少年再優於成年人,這與發生性行為的時間早晚會有直接關聯。”

在今日晨間,GSK醫學部也向第一財經確認了有關接種年齡的問題:“疫苗屬於處方藥,一定要在醫生的指導下使用。希瑞適在中國獲批適應癥是適用於9到25歲的女性,疫苗使用應根據所在國家說明書所批準的人群。公司也將會和藥監機構保持密切溝通,探討如何基於國外現行適應年齡及適應癥來進一步更新說明書,使該疫苗能最大程度的惠及所需要保護的中國人群。”

默沙東受阻?

事實上,GKS和默沙東這兩大跨國藥企巨頭一直在為進入中國內地的HPV市場積極準備,並分別在2008年(GSK)和2009年(默沙東)開啟了針對中國內地市場的臨床試驗。從現在的結果來看,GSK獲得了領先優勢,此前默沙東在經歷層層審批,四個時期的臨床試驗,樣本量、重度感染指標不夠,延長試驗等重重障礙後,上市日期被延遲。

被拖延數年的HPV接種在明年正式放開,根據市場人士的預計,與之對應的將是估算達數十億的疫苗市場,GSK將會是首要的受益者。不過,這一領先優勢或許並不容易保持。

根據默沙東中國傳播部向第一財經記者確認的其HPV疫苗(佳達修)進展,目前佳達修的註冊臨床試驗的數據匯總與分析已經全部完成,相關資料也已經遞交國家食品藥品監督管理總局評審中心進行評審,包括臨床實驗數據現場核查在內的出則流程進展順利。在全球範圍,目前四價的佳達修占據了最大的市場份額,九價修達斯亦廣受好評。

“在國內,GSK的疫苗因為是HPV疫苗第一次審批,所以很多程序臨床試驗的核準都是有探索性,比較費勁時間也比較長。從長期看,GSK的獲批反而會加速默沙東的進程,如果現在GSK先做市場培育,後期默沙東反而會比較快進入。”有接近中國藥審部門的業內人士向第一財經記者透露,“因為市場空間很大,所以反而兩家都可以比較快地去做。”

根據第一財經記者的了解,在中國香港,目前最先推出的四價疫苗,全程3針的價格已經低於3000港幣,九價疫苗的價格是3980港幣,而GSK的這款二價疫苗全程3支的價格為3000港元。GSK中國企業溝通及政府事務部負責人章英偉在接受第一財經記者專訪時表示,目前GSK正在於相關部門探討納入國家免疫計劃(NIP)等事宜,並且價格不會高於中國港臺地區。

今年5月1日,國家曾對列入NIP的疫苗做出調整,將脊灰滅活疫苗(IPV)納入國家免疫規劃,但由於HPV疫苗仍屬於高價疫苗,業內人士普遍認為,納入NIP計劃短期恐難以實行。而在全球範圍,目前已有全球超過65個國家將宮頸癌納入了國家補貼,也有相當多國家納入青少年免疫計劃。譬如在美國,許多私人保險都包括宮頸癌,並且聯邦政府會為那些沒有購買保險的人支付費用。

與此同時,該業內人士還表示,在2017年GSK的這款二價宮頸癌疫苗上市前,默沙東提交的四價疫苗也極有望在今年內獲得上市許可。“默沙東的四價疫苗預計在今年年底前可以獲得批準,2018年上市,但九價的因為還在註冊申請中,時間會比較慢。”該業內人士透露。

“過了第一年的泄洪期,後面還要維持高接種率其實很難。從目前來看,國內還鮮有實際銷售破10億市場規模的疫苗。”前述業內人士表示,根據他所透露的信息,盡管現階段市場占有率不高,但默沙東目前重點推廣的是九價HPV疫苗,四價疫苗或在未來逐步退出市場。
 

GSK 默沙東 宮頸癌 宮頸 疫苗 爭奪戰 爭奪 開打 HPV 哪個 更好
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等了10年的HPV疫苗剛在中國上市卻被美國退市

美國疾病控制預防中心(CDC)自2016年4月起,只采購9價HPV疫苗,主要是其兩劑的免疫程序有助於提升接種率。2016年底前,2價及4價HPV疫苗將不再供應美國市場。

等了10年的宮頸癌疫苗,剛上市就被退市,這消息未免再次讓中國人糾結。

2016年7月12日,國家食品藥品監督管理總局批準葛蘭素史克(GSK)公司的預防用生物制品 “人乳頭瘤病毒吸附疫苗”希瑞適的進口註冊申請。該產品系采用桿狀病毒表達系統分別表達重組HPV16和18型的L1病毒樣顆粒,經純化,添加MPL和氫氧化鋁佐劑等制備的雙價疫苗。

該疫苗是首次申請在我國上市的新疫苗,研究數據表明在國內目標人群中應用的安全性和有效性與國外具有一致性。該疫苗的批準,為我國宮頸癌的預防提供了新的有效手段。

“之所以等了10年,是因為這個疫苗在中國的臨床試驗一直處於補充狀態,在臨床上沒有得到理想的數據,現在得到了,所以才批準,並非官方壓制不給批號。”一位參與審批的專家表示。

人乳頭瘤病毒是是乳頭瘤病毒家族中的一種,簡稱HPV。目前已知有100多種不同類型的HPV,其中大部分HPV類型被視為“低風險”,與宮頸癌並無關聯。但是,有14種HPV類型被列為“高風險”,已經證實它們會導致幾乎所有的宮頸癌。其中,兩種風險最高的病毒株HPV-16型和HPV-18型可導致約70%的宮頸癌病例。

HPV感染現在國際上不論從流行病學還是臨床數據方面均已達成共識,即HPV是引起宮頸癌的必要條件。第一位闡明HPV是引起宮頸癌關鍵因素的德國科學家楚爾-豪森也於2008年被授予了諾貝爾醫學生理學獎。在其研究的基礎上,科學家們研發了HPV預防性疫苗來預防宮頸癌的發生 。

“疫苗批準後,國家沒有強制性接種,采取自願原則。”上述專家表示。

日本厚生勞動省2009年10月批準宮頸癌疫苗,同年12月開始在國內銷售。2010年11月起對接種疫苗提供公費補貼,2013年4月將其定為定期接種對象,累計共339萬人接種。但是,接種後稱健康受損的女性不斷出現,截至2016年4月底,共接到2945人的副作用報告。

“2價和4價宮頸癌疫苗,在美國兒童中接種也不是很理想,要接種三次,9價疫苗只接種兩次,這是美國免疫規劃改變的一個原因。”一位在美國的華人表示。

事實上,此次美國政府采購宮頸癌疫苗,免費接種,次數減少,也是為了擴大接種面。

“希瑞適在美國的上市許可證仍然有效。2009年,希瑞適獲得美國FDA的批準,用於預防致癌型HPV-16和18引起的包括宮頸癌在內的疾病。GSK致力於宮頸癌預防,針對美國市場的決定不影響對其他市場的供應。除美國外的其他市場仍在廣泛使用,並且為降低全球宮頸癌疾病負擔作出了巨大貢獻。希瑞適已在全球136個國家及地區獲批上市,已有超過6千1百萬劑希瑞適提供全球市場。超過60個國家將HPV疫苗納入國家計劃免疫項目。”葛蘭素方面表示。

此外,世界衛生組織在內的國際權威機構認可希瑞適的保護效力及其令人滿意的效應風險比。

中國的宮頸癌疾病負擔巨大,每年新發宮頸癌達13萬例,造成3萬例死亡。而目前的篩查體系尚不能完全覆蓋,希瑞適在中國使用能有效幫助降低宮頸癌疾病負擔。

“希瑞適在中國的上市計劃沒有影響,會如期上市。”葛蘭素方面表示。

據了解,目前默沙東的4價疫苗已經在中國進行審批過程,9價疫苗正在進行臨床試驗,一旦經過審批,4價和9價疫苗一樣會在中國市場現身。

等了 10 年的 HPV 疫苗 剛在 中國 上市 卻被 美國 退市
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9價HPV疫苗8天火速過審,但專家稱這並非抗癌疫苗

國家藥品監督管理局4月28日有條件批準用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗(下稱HPV疫苗)上市。距離默沙東提交申請日4月20日只過去了8天。然而,這個火速上市的疫苗並非抗癌疫苗。

“此次獲批的9價疫苗為國外已經上市的產品,藥審中心接受了境外臨床實驗數據,但也明確要求企業制定風險管控計劃,按要求開展上市後研究工作。”國家藥審中心一位專家表示。

與在臨床上做了10年的實驗的2價HPV疫苗相比,到底是什麽樣的市場需求讓9價疫苗用8天的時間神速上市?

利用國外臨床數據有條件上市

“收到九價HPV疫苗進口註冊申請後,國家藥監局將其納入優先審評程序,多次就產品在境外臨床數據及上市後安全監測情況與企業溝通交流,並基於之前四價HPV疫苗獲批數據的基礎,有條件接受境外臨床試驗數據,與境外臨床數據相橋接,在最短時間內,有條件批準了產品的進口註冊。同時,國家藥監局要求企業制定風險管控計劃,按要求開展上市後研究工作。”國家藥審中心專家表示。

2017年12月,原國家食品藥品監督管理總局發布《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(征求意見稿)》(下稱《征求意見稿》)。給予了有條件上市的定義:臨床急需藥品有條件批準上市是指對用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的創新藥,在規定申請人必須履行特定獲得正規批準的條件下,基於以下情況而批準上市:應用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結果可以預測該產品很可能具有療效和臨床獲益而給予有條件批準上市;根據早期或中期臨床試驗數據,可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢,允許在完成確證性臨床試驗前有條件批準上市;境外已批準上市的罕見病治療藥品。

按照這個《征求意見稿》,九價宮頸癌疫苗的審批坐上了火箭,從提出申請到批準,只有8天。

與10年磨一劍的2價宮頸癌疫苗來講,在國內不斷反複進行臨床實驗,9價宮頸癌疫苗確實幸運了很多,可以利用國外臨床數據,而不用追求國內的臨床數據,火速通過申請。

上述專家表示,“原來法律沒有說可以使用境外數據來審批。在《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》文件中,實際上把中國研發開放,面向全球的研發,采用全球標準,利用全球資源,采用全球數據,這樣的一種審評正在一個轉換期。對我們來講,HPV9價疫苗境外數據使用作為探索。既然是探索,在使用中一定會有爭議和不足,任何制度方法都是逐步完善的。”

事實上,作為有條件上市的9價宮頸癌疫苗,也將面臨隨時被撤市的危機。

上述《征求意見稿》已明確表明,在以下情況下,藥品監管機構可撤銷已經獲得的有條件上市許可:要求證實產品預測臨床獲益的試驗未能證實該獲益;其他證據證明產品在使用條件下未顯示安全或有效;申請人未能盡職開展所需的批準後藥物試驗;申請人傳播與產品有關的虛假或誤導性宣傳資料。

在日本,已經有過相關案例。資料顯示,2016年7月27日,包括田園繪里菜在內,63名宮頸癌(HPV)疫苗的日本不良反應者分別在東京、名古屋、大阪和福岡同時集體起訴日本政府、葛蘭素史克和默沙東這兩家相關制藥企業。這63名原告的平均年齡為18歲。她們都是在打過1~3次疫苗後出現了不良反應。包括頭疼、記憶障礙、四肢不受控制、月經異常等多種癥狀。

“日本一開始全體埋單,2010年出現不良反應之後變為自願接種。”國家藥審中心的專家表示。

無論是藥品還是疫苗,依然存在種族差異,這也是每個國家都有自己的藥品審批中心存在的理由,而利用國外臨床數據、有條件上市的9價HPV疫苗,存在隨時被撤市的風險。

杜絕虛假宣傳 HPV疫苗不是抗癌疫苗

在國人極為追棒的HPV疫苗,到底是不是抗癌疫苗?4月29 日,國家藥監局在其官網上表示:HPV疫苗是預防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌,不是針對已經患癌的患者,所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。

宮頸癌是全球婦女中僅次於乳腺癌的第二位常見惡性腫瘤,在發展中國家則是婦女最常見的惡性腫瘤。中國每年新發病例達 13.15萬,宮頸癌死亡人數每年約5.3萬,約占全部 女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%。醫療研究證明,宮頸癌與HPV病毒感染有明確因果關系。

但是HPV家族極為龐大,擁有一百多種亞型的家族成員。但是並不是所有的家族成員都能導致宮頸癌,只有HPV16和HPV18這兩個成員最為高危,70%以上的宮頸癌、80%的肛門癌、60%的陰道癌、40%外陰癌都與其關系密切。

國家食藥監局明確了各種病毒的致癌幾率:二價疫苗,可以預防由HPV16和HPV18型病毒感染。國際研究數據顯示,超過70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價疫苗可以預防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬於宮頸癌高危型HPV病毒,但它們可以引起外陰尖銳濕疣,這兩種疫苗已經在國內外上市。二價適用於9至25歲的女性,四價適用於20至45歲女性。疫苗通常分3次註射給藥,共6個月,才能有效。二價疫苗是第0、1、6月給藥;四價疫苗是第0、2、6個月給藥。九價疫苗是針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型,國際研究數據顯示,九價疫苗能預防90%的宮頸癌。

“現有疫苗經過臨床驗證,可以產生抗病毒抗體,可以顯示降低HSIL的發病率,疫苗能不能預防宮頸癌,這個結果到2020年才能揭曉。所以現在這個疫苗不能叫宮頸癌疫苗,也不能稱之為抗癌疫苗,只能叫HPV疫苗,所以打完疫苗仍需要定期篩查。” 北京大學一醫院宮頸病變診療中心副主任趙健對第一財經表示。

此外趙健認為,“大家會不會這樣認為:疫苗的價位每增加一價,保護效果也增加一個數量級?事實上不是這樣的。HPV疫苗保護效果並不是疊加的,HPV疫苗二價/四價的保護率在鱗癌達到84.5%,疊加另外五種31-33-45-52-58型,在鱗癌只能上升7.7%的保護,腺癌在62.6%的基礎上也只有7.6%的保護。9價HPV疫苗不是疊加,是小小的累計作用,是錦上添花,要正確對待。”

而事實上,即便感染了HPV,與宮頸癌的發生,仍然距離很遠。

原衛生部疾病預防控制局癌癥早診早治專家委員會副主任委員喬友林表示,事實上,感染HPV的女性不一定最終會患上宮頸癌, 超過90%的病毒隱性感染後會被抗體清除掉,不會引發宮頸癌,只有長期持續感染HPV病毒,才會發生癌前病變,再發展到宮頸癌,這個過程通常需要10多年時間。而持續感染的比例不到10%,發展成宮頸癌的不到1%。

“婦女免疫功能是好的,絕大多數HPV在感染後一定時間內就會被清除。就算HPV到婦女身上真的成了宮頸癌了,也不是一天兩天的事,起碼5年,甚至更長8-10年,才會變成宮頸癌。持續感染引起了宮頸上皮內病變,成為宮頸細胞的癌前病變。HPV病毒陽性不是一個病。” 原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅教授在國家藥監局舉行的媒體座談會上表示。

“早期發現很重要,所以在沒有疫苗的情況下,一生只需要對宮頸進行7次篩查,就可以防止宮頸癌的發生。事實上,更為重要的是要宣傳性衛生教育。”曹澤毅表示。

南方醫科大學南方醫院婦產科教授劉萍發表在2018年1月《中國實用婦科與產科雜誌》上的“中國大陸13年宮頸癌臨床流行病學大數據評價 ”論文稱,數據顯示,我國宮頸癌的分布主要集中在中西部地區,農村高於城市、山區高於平原。從大數據來看,宮頸癌患者以農村人口居多。25547例宮頸癌患者中,農村患者占16483例(64.5%),城市患者占 9064例(35.5%)。

劉萍認為,農村之所以發病率高,也一定程度上反映了我國城市和農村婦女參加宮頸癌篩查的不均衡性。

預防宮頸癌絕非一蹴而就,目前HPV疫苗的預防不能一勞永逸,特別是在中國,無論是衛生觀、還是定期篩查,都是宮頸癌預防的重要措施,畢竟HPV疫苗並不能覆蓋HPV的全家族病毒。

所以喬友林建議,“HPV疫苗只預防其中幾種病毒,不是說打了疫苗就沒事了,中年婦女仍然需要定期進行篩查,當前最好的宮頸癌初篩查技術是高危型HPV基因檢測。”

HPV 疫苗 火速 過審 專家 稱這 並非 抗癌
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大熱的九價HPV疫苗:效用是高的,但防癌還未有定論

坐飛機去中國香港或韓國接種九價HPV疫苗的人們,很快可以在家門口接種了。

4月28日,國家藥品監督管理局(下稱“國家藥監局”)有條件批準用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗(即“HPV疫苗”)上市。九價疫苗適用於16至26歲女性接種,采用三劑免疫接種程序。

5月2日,重慶智飛生物制品股份有限公司(300122.SZ)發布公告稱,已與美國默沙東公司(Merck)簽署補充協議,確認獲得了默沙東九價HPV疫苗在內地市場的進口、經銷和推廣權。

默沙東方面在接受第一財經采訪時表示,“當前,我們正在與公司內外部相關方緊密合作、協調資源,逐步推進九價HPV疫苗在中國內地的上市銷售進程,力爭讓中國內地女性盡早擁有更多HPV疫苗的選擇。”

宮頸癌是目前人類唯一一個找到明確原因、可“消滅”的癌癥。全球已上市的HPV疫苗有二價、四價、九價三種,“價”代表了疫苗可預防的病毒種類。

被追捧的九價HPV疫苗在內地的上市已指日可待。

但是,專家對第一財經記者表示,這一疫苗到底能不能預防癌癥,臨床試驗的結果需2020年才能揭曉。對於HPV疫苗仍需理性對待。

並不是所有的HPV都致癌

宮頸癌是全球婦女中僅次於乳腺癌的第二位常見惡性腫瘤,在發展中國家則是婦女最常見的惡性腫瘤。在中國,宮頸癌每年新發病例約為15萬,死亡人數約5.3萬,約占全部女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%。可見宮頸癌是危害我國女性健康與生命的重要疾患。

事實上,並不是所有的HPV都致癌,人類可以預防,但是不至於恐慌。

“感染HPV,有點像一個人得宮頸的‘感冒’,小感冒過了就自己好了。如果一個女性有性生活,超過80%都會感染HPV病毒,但是絕大多數病毒在一定時間內會排除,最終發展為宮頸癌的幾率只有十萬分之一。” 原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅教授近日在國家藥監局舉行的媒體座談會上表示。

HPV即人類乳頭樣瘤病毒,家族極為龐大,擁有一百多種亞型的家族成員。但是並不是所有的亞型都能導致宮頸癌,只有HPV16和HPV18這兩個亞型最為高危,70%以上的宮頸癌、80%的肛門癌、60%的陰道癌、40%外陰癌都與這兩者關系密切。

而事實上,即便感染了HPV,與宮頸癌的發生,仍然距離很遠。

原衛生部疾病預防控制局癌癥早診早治專家委員會副主任委員與子宮頸癌專家組組長喬友林表示,事實上,感染HPV的女性不一定最終會患上宮頸癌, 超過90%的病毒隱性感染後會被抗體清除掉,不會引發宮頸癌。只有長期持續感染HPV病毒,才會發生癌前病變,再發展到宮頸癌,這個過程通常需要10多年時間。而持續感染的比例不到10%,發展成宮頸癌的不到1%。

“並不是一沾上HPV病毒,就會得宮頸癌! (它們)多半自動離開!”北京協和醫院婦產科主任醫師譚先傑表示,“只有長期的、持續的、高負荷的親密接觸,才會引起宮頸的癌前病變和宮頸癌。但是,如果身體免疫能力下降、環境適宜(多個性伴、不潔性生活),HPV病毒就會定居了。”

即使如此,也不是必然致癌。從感染HPV到癌變,至少需要5~10年的時間,在這期間,只要進行宮頸篩查仍然可以戰勝HPV。

“早期發現很重要,所以在沒有疫苗的情況下,一生只需要對宮頸進行7次篩查,就可以防止宮頸癌的發生。事實上,更為重要的是要宣傳性衛生教育。如果從小養成好習慣,每天清潔一次,一半的HPV病毒就可以消滅。衛生習慣的改善,對所有的癌癥和疾病,都有積極作用。同時,良好的衛生習慣能提高免疫機能,HPV的清除率也會相應提升。”曹澤毅表示。

除此之外,在WHO(世界衛生組織)的三級預防中,篩查與疫苗同樣重要。

南方醫科大學南方醫院組織收集的中國部分地區(19個省市48個地區)宮頸癌臨床診療的數據顯示,中國宮頸癌的分布主要集中在中西部地區,農村高於城市、山區高於平原。從大數據來看,宮頸癌患者以農村人口居多。25547例宮頸癌患者中,農村患者占16483例(64.5%),城市患者占 9064例(35.5%)。

數據來源:中國大陸13年宮頸癌臨床流行病學大數據評價(中國實用婦科與產科雜誌)

南方醫科大學南方醫院婦產科劉萍分析認為,農村之所以發病率高,也一定程度上反映了我國城市和農村婦女參加宮頸癌篩查的不均衡性。

譚先傑強調,無論接種二價疫苗、四價疫苗還是九價疫苗,接種疫苗後仍然需要定期篩查。

“原因很簡單,現有疫苗,包括九價疫苗並不能預防所有的高危型HPV,可能還有一小撥高危型HPV目前沒有得到鑒定確認,當然更沒有針對性疫苗。”譚先傑說。

低價還是高價

隨著HPV疫苗預防宮頸癌的作用越來越被醫學證明,疫苗的價數也越來越高。但是不管高價還是低價,都不能把防癌的任務全部交給它。

“現有疫苗經過臨床驗證,可以產生抗病毒抗體,可以顯示降低癌前病變(HSIL)的發病率。不過,疫苗能不能預防宮頸癌,這個結果到2020年才能揭曉。”北京大學一醫院宮頸病變診療中心副主任趙健對第一財經表示,“所以現在這個疫苗不能叫宮頸癌疫苗,也不能稱之為抗癌疫苗,只能叫HPV疫苗,所以打完疫苗仍需要定期篩查。”

4月29日,國家藥監局在官網上對此做進一步說明:HPV疫苗是預防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌,不是針對已經患癌的患者,所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。

“大家會不會這樣認為:疫苗的價位每增加一價,保護效果也增加一個數量級?事實上不是這樣的。HPV疫苗保護效果並不是疊加的,HPV疫苗二價/四價的保護率在鱗癌達到84.5%,疊加另外五種型,在鱗癌只能上升7.7個百分點的保護,在腺癌從62.6%的基礎上也只提升7.6個百分點的保護。九價HPV疫苗不是疊加,是小小的累積作用,是錦上添花,要正確對待。”趙健表示。

國家藥監局在其官網上也明確指出了三種HPV疫苗的不同:二價疫苗,可以預防HPV16和HPV18型病毒感染。國際研究數據顯示,超過70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價疫苗可以預防6、11、16、18型HPV感染。二價適用於9至25歲的女性,四價適用於20至45歲女性。九價疫苗是針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型,國際研究數據顯示,九價疫苗能預防90%的宮頸癌。

利用國外臨床數據,有條件上市

九價疫苗審批速度之快,在中國藥品審批歷史上史無前例。

“收到九價HPV疫苗進口註冊申請後,國家藥監局將其納入優先審評程序,多次就產品在境外臨床數據及上市後安全監測情況與企業溝通交流,並基於之前四價HPV疫苗獲批數據的基礎,有條件接受境外臨床試驗數據,與境外臨床數據相橋接,在最短時間內,有條件批準了產品的進口註冊。同時,國家藥監局要求企業制定風險管控計劃,按要求開展上市後研究工作。”國家藥審中心專家表示。

2017年12月,原國家食品藥品監督管理總局發布《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(征求意見稿)》(下稱《征求意見稿》)。其中規定,“根據早期或中期臨床試驗數據,可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢,允許在完成確證性臨床試驗前有條件批準上市”屬於“有條件上市”情形之一。

由此,九價宮頸癌疫苗的審批坐上了火箭,從4月20日提出申請到批準,只有8天。

事實上,作為有條件上市的九價宮頸癌疫苗,也面臨隨時被撤市的可能。

《征求意見稿》已經明確指出,在以下情況下,藥品監管機構可撤銷已經獲得的有條件上市許可:要求證實產品預測臨床獲益的試驗未能證實該獲益;其他證據證明產品在使用條件下未顯示安全或有效;申請人未能盡職開展所需的批準後藥物試驗;申請人傳播與產品有關的虛假或誤導性宣傳資料。

無論是藥品還是疫苗,依然存在種族差異——這是每個國家都有自己的藥品審批中心存在的理由。利用國外臨床數據的九價HPV疫苗,存在隨時被收回許可的風險。

“我們將嚴格遵照相關監管部門要求,制定風險管控計劃,開展上市後研究工作。一旦有更多確切信息,我們將及時公布。”默沙東如此回複第一財經。

大熱 熱的 的九 九價 HPV 疫苗 效用 是高 高的 防癌 未有 定論
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智飛生物:首批九價HPV疫苗可正式進入市場銷售

智飛生物5月23日晚公告,公司當日下午收到國家食品藥品監督管理總局簽發的九價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)《生物制品批簽發證明》。此次九價HPV疫苗獲得批簽發證明,標誌著首批九價HPV疫苗可正式進入市場銷售。截至目前,中國大陸區域尚無九價HPV疫苗的正式銷售,該產品的上市銷售將填補國內九價HPV疫苗的空白。

4月28日,國家藥品監督管理局有條件批準用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗(即“HPV疫苗”)上市,這距離默沙東提交申請只過去了8天。

5月2日,重慶智飛生物制品股份有限公司發布公告稱,已與美國默沙東公司(Merck)簽署補充協議,確認獲得了默沙東九價HPV疫苗在內地市場的進口、經銷和推廣權。

值得註意的是,作為有條件上市的九價宮頸癌疫苗,也面臨隨時被撤市的可能。專家表示,這一疫苗到底能不能預防癌癥,臨床試驗的結果需2020年才能揭曉,需理性對待。

智飛 生物 首批 批九 九價 HPV 疫苗 正式 進入 市場 銷售
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9價HPV疫苗25天即獲批簽發證明 國產化後價格有望下降

9價HPV疫苗,8天通過審評,25天拿到疫苗批簽發,5月30日海南首針接種。

它不僅僅打破了中國藥品審批的速度,同時也打破了疫苗批簽發的速度,同時還打破了二類疫苗招標、海關通關的速度。

25天獲批簽發證明

國家藥監局網站顯示,2018年4月28日,國家藥品監督管理局有條件批準用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗(以下簡稱HPV疫苗)上市。

25天後的5月23日下午,重慶智飛生物制品股份有限公司晚間發布公告,稱收到國家食品藥品監督管理總局簽發的9價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)《生物制品批簽發證明》,根據國家有關規定,疫苗類生物制品在進行強制性檢驗、審核獲得批簽發證明後,方可正式上市銷售。此次9價HPV疫苗獲得批簽發證明,標誌著9價HPV疫苗正式進入中國大陸市場流通領域。

疫苗的批簽發,是指國家藥品監管部門為確保疫苗等生物制品的安全、有效,在每批產品上市前由指定的藥品檢驗機構對其進行審核、檢驗及簽發的監督管理行為。這種作法是國際上對疫苗等生物制品監管的一種通行做法,被世界衛生組織列為各國政府對疫苗類生物制品實行監管的關鍵職能之一。

《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例規定,疫苗類制品、血液制品、用於血源篩查的體外診斷試劑以及國家藥監局規定的其他生物制品,在每批產品上市銷售前或進口時,都應當通過批簽發審核檢驗。未通過批簽發的產品,不得上市銷售或進口。

“中國的疫苗產品都是要經過批簽發,整個批簽發過程需要60個工作日。”中國食品藥品檢定研究院生物制品檢定所副所長徐苗在“國家藥品監督管理局聯合國家衛生健康委員會召開疫苗工作媒體見面會”對媒體表示。

根據2月1日執行的《生物制品批簽發管理辦法》(下稱《管理辦法》)規定,新批準上市的生物制品首次申請批簽發前,批簽發申請人應當在批簽發信息管理系統內登記建檔。相關資料符合要求的,中檢院應當在10日內完成所申請品種在批簽發信息管理系統內的登記確認。登記完成後才正式申請批簽發。

基於市場對於9價HPV疫苗的熱切需求,9價HPV疫苗在中國落地的每個環節,都加快了速度。9價HPV疫苗,從提出申請到拿到批簽發證明不足60天,其速度之快也是前無先例。

對於9價HPV緣何如此高效批準的?國家藥監局表示,收到9價HPV疫苗進口註冊申請後,國家藥監局將其納入優先審評程序,多次就產品在境外臨床數據及上市後安全監測情況與企業溝通交流,並基於之前四價HPV疫苗獲批數據的基礎,有條件接受境外臨床試驗數據,與境外臨床數據相橋接,在最短時間內,有條件批準了產品的進口註冊。同時,國家藥監局要求企業制定風險管控計劃,按要求開展上市後研究工作。

對於納入優先審評程序所需的條件,此前原國家食品藥品監督管理總局發布了《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(征求意見稿)》已經做了相關規定。

該文件稱,臨床急需藥品有條件批準上市,是指對用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的創新藥,在規定申請人必須履行特定獲得正規批準的條件下,基於以下情況批準上市,包括:應用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結果可以預測該產品很可能具有療效和臨床獲益而給予有條件批準上市;根據早期或中期臨床試驗數據,可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢,允許在完成確證性臨床試驗前有條件批準上市;境外已批準上市的罕見病治療藥品。如獲有條件批準上市,申請人需盡快完成藥品監管機構要求的人種差異試驗及其他臨床試驗。

“9價HPV疫苗獲批的一個很重要的數據是入駐了2000例的東亞裔人群,包括香港、日本、臺灣、泰國等,有效性和安全性是與中國人一致的。”中檢院生物制品臨床部審評員邵傑表示。

對於這個可以防癌的HPV疫苗,業內專家仍然建議,即便接種疫苗,也不要忽視宮頸癌篩查,篩查對於預防宮頸癌同等重要,因為疫苗所預防的病毒種類仍然存在局限。

據了解,並非所有的疫苗都必須全項目檢測,對具體品種的批簽發過程中,可以根據該品種的工藝及質量控制成熟度、既往批簽發等情況行綜合評估,動態調整對該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發產品出現不合格項目後,批簽發機構應當對後續批次產品的相應項目增加檢驗頻次。但是《生物制品批簽發管理辦法》規定,對於批簽發申請人新獲食品藥品監管總局批準上市的產品,應當按照註冊標準進行全部項目檢驗,至少連續生產的三批產品批簽發合格後,方可進行部分項目檢驗。

“疫苗產品最關鍵的還是安全性和有效性檢測。有效性檢測需要做動物攻擊實驗,這個結果出來至少需要4-6周的時間。”生物檢定所百白破疫苗與毒素室副主任馬霄對第一財經補充。

3針套餐5800

9價HPV的速度之快,不僅僅是審批環節,後續入市的招標、通關、運輸都屬於極速。

據海南日報最新消息,海南省的博鰲超級醫院自5月28日開始正式接受預約,3針套餐價格為5800元。5月30日上午9時,在博鰲超級醫院和睦家疫苗中心將進行首針接種。目前,第一批采購的6000支疫苗已到貨約2000支。

“9價HPV的上市速度確實很快。從正常程序來講,從批準上市時同時給批準的說明書,然後印刷包裝盒和說明書,再到包裝、運輸、進口清關、批簽發、發批簽發合格證、招標、上市銷售環節,都是需要時間的。國內疫苗做完這些程序,一般至少4-6個月,進口疫苗的時間要更長一些。”一位疫苗企業的人員表示。

為了以最快的速度使得9價HPV疫苗在市場上現身,疫苗上市程序急速推進。

4月29日,默沙東公司(在美國與加拿大稱為默克)宣布其研獲得有條件的上市批準後,後續上市工作已經展開。

5月1日,智飛生物與默沙東簽署了《供應、經銷與共同推廣協議補充協議(二)》,負責9價HPV疫苗在中國大陸市場的進口、經銷和推廣工作。

5月11日,海南省公共資源交易服務中心公告:海南省第二類疫苗增補項目資料審核及價格談判已經結束,9價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)兩個規格的談判價格均為1298元/支。

“是的,這個情況屬實。目前海南博鰲超級醫院下周三開始接種,大家可以預約30日和31日,3針套餐價格是5800元。”同在海南先行區的一位醫療行業人士表示。

而從價格上來說,確實高出了招標價很多。“之前香港接種3針只需要3000多港幣,後來接種的人多了,價格漲到了三針需要7000-8000港幣,如果預約到明年接種,3針價格是4000多。”一位香港居民表示。

9價HPV疫苗作為二類疫苗,海南省的談判價格是1298元/針,三針的價格是3894元。按照《疫苗流通和預防接種管理條例》所規定,“縣級疾病預防控制機構向接種單位供應第二類疫苗可以收取疫苗費用以及儲存、運輸費用。疫苗費用按照采購價格收取,儲存、運輸費用按照省、自治區、直轄市的規定收取。收費情況應當向社會公開。”

2017年12月18日,海南省物價局、省衛生和計劃生育委員會發布了《關於核定第二類疫苗預防接種服務收費標準的通知》(瓊價費管〔2017〕724號),通知顯示,各預防接種單位接種第二類疫苗接種服務費(含接種耗材費)收費標準按每人次20元收取。

對於如此價格的9價hpv疫苗能否納入國家免疫規劃範疇,仍需要多角度衡量。中國疾控中心首席專家王華慶表示,在確定納入免疫規劃疫苗的種類時,需要綜合考慮傳染病流行情況、疾病負擔、疫苗的有效性和安全性、疫苗生產企業的供應能力、接種利弊和社會效益等多方面因素。國家免疫規劃專家咨詢委員會根據上述因素開展論證,提出將有關疫苗納入或退出國家免疫規劃的建議。政府將根據國家免疫規劃專家咨詢委員會的建議統籌考慮納入國家免疫規劃。

“我們國家應該盡量快支持鼓勵國產疫苗出來,HPV疫苗價格一定會下降。” 原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅教授近日在國家藥監局舉行的媒體座談會上表示。

據了解,截至2018年4月18日,國內企業共12家申報預防宮頸癌的HPV疫苗(15個受理號)陸續申報,分別有2價、3價、4價、6價、9價、11價和14價疫苗,其中首家HPV疫苗(HPV16、18型)完成臨床保護效力試驗,第二家在Ⅲ期臨床試驗階段;其他陸續進入臨床試驗。在研國產2價疫苗與GSK公司已上市的二價疫苗包含HPV型別相同,也與MSD公司研發的九價疫苗包含相同的HPV型別,對宮頸癌的覆蓋率一致。其余3價、4價、6價疫苗,覆蓋率介於2價疫苗與9價疫苗之間。而11價和14價疫苗對宮頸癌的覆蓋率則在理論上高於9價疫苗。

目前藥品審評中心正在加快申報上市許可的HPV疫苗審評。預計在未來幾年可供公眾選擇的HPV疫苗會越來越多,價格也將會隨之下降。

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