豪裝幹細胞抗衰老問題多

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研究爆造假　幹細胞重大突破逼死人

幹細胞產業前景廣 中源協和南京新百爭奪國內最大臍帶血庫資產

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一財網 谷東 2015-08-07 20:43:00

8月7日，中源協和與南京新百同時發出公告資產收購事項。有趣的是，兩家擬收購的資產均為在美國上市的中國臍帶血庫企業集團

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細胞免疫治療被“緊急規範” 新三板企業或受傷最深

作為2015年以來醫療投資市場最火爆的方向之一，細胞免疫治療在“魏則西事件”的持續發酵之下走到了生死的風水嶺。

有內部人士透露，5月4日上午9點，國家衛計委醫政醫管局就規範醫療機構科室管理及醫療技術臨床應用管理召開了視頻會議，而這次會議主要聚焦在了三個層面：

1. 細胞免疫治療仍然屬於臨床研究階段，應按照相關程序操作；
2. 禁止醫院變相承包科室；
3. 嚴格醫療廣告審查。

此外還要求，醫院開展的相關的合作項目及變相的合作項目均需叫停，已經開展的需要上報衛計委；細胞免疫治療停止應用於臨床，但對於細胞免疫治療的前景予以了肯定，但目前還不成熟，只能臨床研究。

第一財經記者在致電上海衛計委內部人士時，得到了有關這一消息的確認。不過他強調：“細胞免疫治療臨床應用一直就沒有被正式放開，尤其是進行收費治療的項目。本次會議針對細胞免疫治療並沒有增加新的規定，只是此次事件之後對於該項目的監管會更加嚴格。”

此外，針對近日有關“除了細胞免疫治療，基因檢測也會在不久後被叫停”的傳言，第一財經記者也予以詢問。對於這一說法，該衛計委人士予以了直接否認。

事實上，一直以來細胞免疫治療在國內就以既不屬於藥物監管，又不屬於放開的第三類醫療技術的尷尬形式存在。從前，衛計委“睜一只眼、閉一只眼”，企業尚存在“遊擊戰”的空間，此消息被傳出後，不少業內人士疾呼“估計很多公司、從業者要全部玩完”。

在二級市場中，受此次魏則西事件影響最深的當屬中源協和（600645.SH)，此前的3月4日，中源協和曾公告稱，將通過非公開發行股票的方式以11億元人民幣收購柯萊遜100%股權，而柯萊遜正是此次事件核心風波公司。事件發生後，5月3日中源協和申請臨時停牌對相關事項進行核查。

但除了中源協和，其他涉及免疫治療的上市公司在A股市場也並不少。海欣股份（600851.SH)、安科生物（300009.SZ）、冠昊生物(300238.SZ)、香雪制藥(300147.SZ)、康恩貝（600572.SH）、北陸藥業（300016.SZ）等公司均與國內外研究機構合作，或並購免疫治療相關公司，開展細胞免疫治療技術研發。受5月4日消息影響，這些相關股票近日表現均不佳，持續走低。

而作為一項尚未得到臨床應用準許，重在研究領域的技術，對於新三板相關上市公司以及各類中小型研究機構，影響或更大。

據第一財經記者的梳理，在新三板的上市企業中，至少有7家主營業務涉及DC-CIK細胞免疫治療服務的掛牌企業，這其中包括邁健生物、弘天生物、合一康、康愛生物、安集協康、順昊生物、漢密頓等。以邁健生物為例，在其2015年的2150萬營業收入中，技術服務收入為1945萬元，占比超過90%。而在報告期內，該公司的前五大客戶中有三家為部隊醫院，為主要銷售收入來源。

新三板企業面臨被整肅風暴，中小型研究機構更多面臨的是大浪淘沙後的洗牌風險。

“畢竟哪怕是技術公司也需要大量的資金才能持續運營，過去盡管技術本身不賺錢，但至少前景樂觀，還有投資領域的資金支持。而此次監管加緊後，短期內勢必也會影響投資方對該領域的關註和謹慎程度，融資恐怕會變得較難，日子可能會變得比較難過了。”一位細胞免疫行業內部人士劉峰（化名）對第一財經記者透露。

不過，也有人持有不同看法。“挑戰與機遇並存。很多大大小小的公司實力高低不均。或許此次監管趨嚴，對於產業來說反而是大浪淘沙的好機會。真正的‘華大’、“‘Juno’才會更容易在風暴中被分辨出來。”高特佳投資執行合夥人王海蛟對第一財經記者表示。

一年半前，基因檢測領域實際也處於類似的“理想豐滿、現實骨感”的尷尬境遇。2014年2月，食藥監總局和衛計委一紙通知叫停了當時同樣頗受爭議的臨床基因測序，原因是相關產品和技術並沒有通過審批。未經審批就做診療，算是非法行醫，屬於嚴重違法行為。但此後，在不少院士、專家的不斷呼籲之下，僅僅過了四個月，在2014年6月30日，食藥監總局就批準了二代基因測序產品上市。六個月後，2015年年初，國家衛計委發布《關於產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》。自此，二代基因測序的熱情在產業和資本層面都被迅速點燃。

據統計，截止到2016年4月，在Clinicaltrials.gov登記的正在中國開展研究的CAR-T臨床試驗數目僅次於美國，為37個，占全球註冊的CAR-T臨床總數的25%。除此之外，至少還有幾十家企業尚未在此登記、註冊。上百家相關細胞免治療的企業技術、能力參差不齊，此次風波帶來的監管驅嚴必將給行業帶來洗牌。

王海蛟對記者透露，目前在美國細胞治療技術是按照藥品管理，須嚴格進行一二三期臨床試驗。而國內以前是按照醫療技術管理，屬衛計委管轄的第三類醫療技術。此次衛計委的態度十分鮮明，第三類醫療技術要在臨床應用須得到嚴格審批。這意味著缺乏核心技術、沒有確實療效的細胞免疫治療技術徹底退出，提高門檻淘汰違規、沒有技術能力的公司，長遠看來對行業發展有益。

事實上，哪怕是在本次會議中，都對細胞免疫治療的前景予以了肯定。據以上內部人士透露，此次會議強調的是“基層醫療機構”，此舉為具備臨床應用資質的醫療機構留了一個口子，開展CAR-T、TCR等細胞療法須與專業的高水平醫療機構合作。

牙髓幹細胞：“種子銀行”的大買賣

相比起已知的通道和路徑，現階段，人體幹細胞的寶庫還只是露出了冰山一角。

保存“生命火種”

牙齒里面究竟藏著多少尚未開發的生命礦藏？科學家們很可能已經喊出了“芝麻開門”。

“如果錯過了為孩子儲存臍血幹細胞和胎盤幹細胞，在他們換牙的時候保存牙齒，儲存擁有更多數量幹細胞的牙髓幹細胞，或許是一個收益更大的方式。”北京大學口腔醫學博士後、歡樂口腔集團創始人、CEO孫延接受第一財經記者采訪時表示。

“每個脫落的牙齒都應該被存儲起來。”是孫延經常會向身邊親友的提出的建議，在這個北大的口腔科博士後看來，那些把孩子牙齒隨便包起來做個紀念的方式，無異於“暴殄天物”。

“每顆牙齒都包含著豐富的幹細胞‘資源’，在健康時儲存下來，將來在有疾患需要時培育分化幹細胞，甚至可以救命。”孫延告訴第一財經記者。

公開資料顯示，自2000年人類發現牙髓幹細胞以來，科學家經過10余年的研究發現，乳牙牙髓幹細胞的活性是骨髓幹細胞的三倍，且可多向分化成結締組織、神經、骨骼、肌肉、牙齒等組織細胞，應用前景非常廣闊。

事實上，未來糖尿病、脊髓損傷、中風、心臟瓣膜病、牙周病等都有望利用牙髓幹細胞得到治療。

“牙齒也好，口腔也罷，其他細胞也好，都是相通的，只是擁有自己的特性。人類只有牙齒擁有兩套系統，掉了乳牙才替換為恒牙，人體別的器官都從一而終。乳牙里面為什麽有幹細胞，直到現在我們仍所知甚少。很多幹細胞都能治病，關鍵問題是哪些更適合臨床應用，現在業內都在爭論，都在鉆研各自的領域。”教育部長江學者特聘教授、賓夕法尼亞大學口腔醫學院解剖和細胞生物學系主任施松濤對此表示說。

曾首次分離和培養了牙髓幹細胞，嬰兒牙齒幹細胞，牙周膜幹細胞，根尖乳頭幹細胞等的施松濤被稱為“牙髓幹細胞之父”——從女兒第一顆乳牙掉了的時候產生了好奇，當女兒第二顆乳牙要掉的時候，施松濤做好準備，牙齒一脫落，他就把它裝進有培養液的試管，並連夜趕到實驗室進行研究，結果發現了乳牙里面確實含有幹細胞。

施松濤認為，口腔幹細胞活性比自體骨髓幹細胞強三倍，取材方便安全、免疫排斥和交叉感染風險小、功用別於臍帶血幹細胞，所以醫用價值極大。可以用於修複缺損牙齒及牙齒再生；可治療免疫系統疾病，如足癬、白癜風、濕疹、多發性硬化癥、二型糖尿病、脂肪肝、老年癡呆癥等；可促進皮膚傷口愈合及再生，延緩衰老；或可治愈失明。此外，牙齒幹細胞還可治療心臟病、類風濕性關節炎、燒傷、中風或軟骨受損等，用途廣泛。

中國科學院院士吳祖澤在也曾公開表示，現在有60%以上的人存在牙周炎問題，而清潔牙齒等手段不能從根本上解決問題，通過幹細胞再生將為牙周炎的治療提供新的思路和可能。

“我們每個人都可以把自己脫落的牙保存起來，建立一個牙庫。如果需要，就可以通過提取牙齒里的牙髓幹細胞，來治療牙周炎了。”吳祖澤談到。

也正因為全球科學界都註意到了口腔幹細胞的價值，在現今幹細胞研究普遍收到倫理限制不能深入展開的時候，先進行牙髓幹細胞存儲成為了業界的廣泛共識。

2015年7月25日，國內首家GMP級口腔幹細胞庫落戶北大醫療產業園，目前最有效的采集源是兒童的乳牙和20歲前青少年的恒牙和智齒，由於排斥反應小，這些存儲的幹細胞資源在未來將為更多的家庭健康服務。

隨後，華大基因與深圳市美華牙齒再生技術共同運營的“牙髓幹細胞”儲存業務開始在廣州、深圳兩地先行試點。華大基因在基因檢測和細胞儲存方面實力較強，而深圳市美華牙科再生技術有限公司在國內牙科領域平臺先發優勢明顯，雙方預計這一業務將在2016年下半年起在全國其他地區逐步推開。

深圳華大基因股份有限公司大客戶部產品總監周梅珍介紹，牙髓幹細胞最易成功的采集來源有健康的乳牙和智齒。20顆乳牙都可用於提取牙髓幹細胞，每一個換牙期的孩子都值得一試。成年人如有拔除智齒的意願的話，也可嘗試進行牙髓幹細胞儲存。而且由於牙髓幹細胞的免疫原性較低，排斥反應少見，除了自己可以用，其他直系親屬也有很大的希望可以使用，也就是“一人儲存，全家受益”。

幹細胞“再生牙”

但現實的狀況是，由於各國政策的限制，牙髓幹細胞的商業應用依然被嚴格限制。存儲的牙齒究竟能在什麽時候發揮作用？這對高度政策管制性的醫藥行業來說還是未知數。

2016年3月，國內最大的口腔連鎖平臺歡樂醫療集團正式宣布與哥倫比亞大學牙學院合作啟動“幹細胞再生牙”研究及跨平臺培訓合作等項目，通過一系列世界頂級的科學研究來解答和解決牙齒健康和牙齒再生的問題。

“其實我們在2015年就開始跟哥倫比亞大學合作啟動人類牙齒組織再生計劃了。”孫延告訴第一財經記者，他認為，與全世界排名第一的牙齒再生實驗室一起開展研究，讓幹細胞誘導蛋白誘導生成新的牙齒牙髓細胞，並通過這些生成的牙髓細胞，慢慢地再生成新的牙本質，最終目標是長出一顆牙齒，這在人體所有再生工程領域中都是最先進的。

而這樣最關鍵的問題是，解決了幹細胞研究中的倫理問題，可以順暢地將科學盡快落地產業化，使更多的家庭受益。

“雖然中國人口是美國人口的4~5倍，但中國口腔及牙科疾病的患者雖然數量多於美國的口腔患者，但實際牙科患者卻明顯低於美國。所以牙髓再生及牙再生如果能夠實現，在中國的應用前景及市場規模都是不可限量的。”該專利持有人、美國哥倫比亞大學牙醫學院毛劍教授接受第一財經記者采訪時談到。

在美國訪問期間註意到毛劍這一技術後，孫延就開始了將其引入中國的計劃。作為毛劍專利技術在中國的投資方，孫延正在向中國國家藥監局註冊報批，預計三年左右正式進入中國市場。

“幹細胞會成長為什麽東西，是經過人體一些細胞信號和調節的，如何誘導、刺激這個幹細胞，讓它向牙髓去改變，牙髓再去分化，最終變成一個牙齒。”孫延告訴記者，“以前補牙要把感染的壞死的牙神經從從髓腔里面抽走，然後用一些補牙材料把它封死；現在新的方法是往髓腔內打入這種誘導蛋白，吸引骨髓內的幹細胞重新進入牙髓腔，同時刺激幹細胞分化成牙髓細胞，牙髓細胞再分裂變成牙髓，牙髓再去重新恢複牙齒的活力，讓牙齒變得健康。”

公開資料顯示，再生牙對於再生醫學這一領域而言，是一個非常重要的環節。多能幹細胞在2006年，也就是十年前，被發現後，各個學科的醫學工作者均希望將其應用於相應的器官再生。但是到目前為止，尚無任一器官完成再生，而再生牙在眾多器官中具有一定的優越性。因為牙是一個結構性的組織，它具有嚴謹的調控及礦化機制，所以再生牙有可能在器官再生的研究中，走在前沿領域。

據悉，目前，歡樂口腔已經參與了哥倫比亞大學的牙齒組織再生科研團隊，同時與中國幾大院校開始做臨床實驗的合作和推進。

“一旦開始應用，我們認為此項技術在中國一年就可以挽救上千萬顆牙齒。今年10月，我們還將與哥倫比亞大學牙學院共赴巴黎，參與第三屆世界牙齒再生大會，共同探討幹細胞再生牙齒項目。”孫延表示。

細胞免疫治療：行業期待更嚴格的規範監管

“魏則西事件”後，細胞免疫治療被限定為只能開展臨床研究，不得進行臨床應用。對於已經有大量資金和技術布局的企業和機構而言，大家更關心的是，如何在規範監管的同時，實現整個行業的發展。

近日在接受采訪時，上海吉凱基因科技有限公司總經理余學軍表示，目前是規範我國細胞治療監管的最好時機，也是行業健康發展重要的轉折點。

吉凱基因是國內最大的疾病診療關鍵基因研究服務供應商，2013年9月開始布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療。今年初獲得1億元人民幣的B輪融資。

博生吉醫藥科技(蘇州)有限公司董事長楊林也表示，細胞免疫治療的臨床試驗申報、臨床研究規範、臨床應用準入等監管細則均未出臺，短期內對部分技術型公司有所沖擊，但長期是利好。

博生吉的主要業務為開發細胞治療技術(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術)和抗體靶向藥物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。

CAR-T的未來

靶向藥物的廣泛應用及細胞免疫治療技術的發展，推動癌癥進入“精準治療”時代。目前，全球癌癥免疫治療主要包括三類：針對新抗原的特異性T細胞治療，在國際上已經開展了大量臨床試驗，針對PD1及CTLA-4的抗體已被批準上市；以基因修飾為核心的CAR-T、TCR-T免疫細胞治療；免疫檢查點抗體治療。

其中，以CAR-T為代表的細胞免疫治療，是業界非常看好的腫瘤治療技術，國內也有不少企業布局。

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。具體來說，就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然後把這些細胞輸回給病人，達到識別、殺死癌細胞的效果。

科技部《國家重點研發計劃(慢病)》及2017年科技部《精準醫學研究”重點專項》，都明確將基因修飾細胞免疫治療列為個性化腫瘤治療重點專項進行研究。

長海醫院血液內科主任楊建民表示，他目前關註細胞免疫治療，關註嵌合抗原受體技術，這應該是未來10年治療包括白血病在內的腫瘤性疾病的新手段，腫瘤患者的存活率會有顯著提高。楊建民是我國最早開始接觸CAR-T細胞免疫療法的臨床醫生之一。

目前上海長海醫院與吉凱基因共同開展CD19-CART細胞治療難治複發白血病的臨床研究。數據顯示，已經治療的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全緩解(CR)，2例癥狀穩定(SD)，至今無一例病人出現嚴重並發癥而死亡。

作為一種個性化治療方案，CAR-T療法需要解決安全性和有效性的問題，首要的就是安全性。因此需要選擇合適的病例，也需要根據不同的病例和患者的治療反應采取不同的治療策略，而且每一例患者的CART細胞都要經過嚴格質量檢測才可進行回輸治療。

楊建民說，目前長海醫院對CAR-T的使用原則是，當其他療法都不起效的時候，再試試CAR-T。

如何監管？

為確保安全，監管部門該如何監管?是作為藥品還是作為醫療技術進行監管?

國內對細胞免疫治療的監管，經歷了主管部門從原食藥監到原衛生部的變動，也經歷了監管類別從藥品到醫療技術的變動。

2003年，原食藥監局發布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》。2005年底，免疫治療的管轄權轉到原衛生部，並且從藥品管理，變為臨床技術管理。

2009年，原衛生部公布了《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，“自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術”被納入其中。不過，2015年7月，國家衛計委下發通知，取消第三類醫療技術臨床應用準入審批，並發布《限制臨床應用的醫療技術(2015版)》目錄，同時廢止了2009年發布的《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》。“免疫細胞治療技術”，並不在限制目錄內。

“魏則西事件”，則揭開了國內細胞免疫治療行業整個產業鏈內缺乏行業標準，更缺乏監管的狀況。

楊建民說，從醫院的角度，目前主要是通過各自醫院倫理委員會的審查，術前告知患者CAR-T治療是臨床試驗，且不收費。

余學軍建議，根據CAR-T細胞免疫治療的流程，國家食藥監局和國家衛計委在監管上應該各司其職、各盡其責。

CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環節：一是用於制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產，即CAR慢病毒載體的生產(具有特殊活性的生物工程產品);二是CAR-T細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等制備和治療過程(醫療技術)。

因此，余學軍說，國家食藥監局應該對CAR慢病毒載體的生產企業實行備案制，並實行GMP生產管理認證，自覺接受國家食藥監局的產品質量飛行檢查制度。

同時，應該按照衛計委《限制臨床應用的醫療技術(2015版)》規定，進行臨床試驗研究開展申報。對未來可應用的CART細胞治療技術，也應按規定進行申報和審批。

毫無疑問，監管的規範化正在加快行業洗牌，但對研發型企業尤其是有核心技術儲備的企業，則意味著更多的機遇。

楊建民說，國家有關部門正在起草行業規定，從草案看規定非常嚴格，門檻定的也比較高，把濫竽充數的企業踢出去，讓有技術優勢的企業成長起來。“我希望標準越嚴格越好。任何一種醫療技術，安全是前提，療效是最終目的。”

余學軍告訴記者，吉凱基因已經投資數千萬元，在上海張江建立了占地1200平方米、符合國際標準的GMP級CAR慢病毒生產基地，用於CAR-T細胞臨床治療研究。目前已開發出多種慢病毒CAR產品，可滿足不同腫瘤治療的CAR-T細胞制備。

參照美國FDA基因治療相關產品質控標準，吉凱基因慢病毒CARs載體的生產，已完全實現工業級工程化生產，最高批次生產已突破2000人次的治療規模。

對抗衰老和癌癥的細胞自噬拿下2016諾獎 尚未產業應用或令市場失望

幾個小時前，2016年諾貝爾生理學或醫學獎揭開面紗，日本分子細胞生物學家、京都工業大學大隅良典因其在自噬性溶酶體方面做出的貢獻而摘得桂冠，並獲得獎金800萬瑞典克朗，約合625萬人民幣。

大隅良典的研究側重於酵母細胞自噬，在該研究中他“朝著闡明自噬的分子機制和生理意義，作出了開創性的貢獻。”(該點評來自於2012年京都獎，大隅良典是那一年生命科學相關的京都獎唯一獲獎人，在此之前，2010年諾獎得主山中伸彌在2010年也曾獲得了京都獎)。

在諾獎公布的獲獎原因中，對於大隅良典的研究貢獻官方是如此表述的：他的工作不但揭示了一種基本的細胞基質，更多許多疾病的闡明鋪平了道路。

尚無產業應用

不過相比較去年屠喲喲獲獎的“滿屏漲停”，此次諾貝爾醫學獎恐怕會使二級市場的投機者失望了，第一財經記者通過了解得知，相比較此前被媒體和學界高度猜測的基因編輯以及腫瘤免疫治療，細胞自噬目前在全球範圍尚未觸及真正的臨床產業應用，仍處於研究階段，並且距離產業技術的落地還有比較遙遠的一段距離。

“細胞自噬比較類似細胞雕亡，雕亡和自噬是細胞死亡的兩種途徑。它是一個科學研究的現象，結合大隅良典研究的這個途徑，有可能在一些疾病的發生發展過程中起作用，從而產生藥物開發的靶點。”上海東富龍醫療科技產業發展有限公司總經理勞昕元在接受第一財經記者采訪時表示。

“但是細胞自噬本身並不是一個平臺級的技術，所以不會有很大的產業熱點，因為它無法在某個領域馬上應用去治病。相對來說，免疫治療和基因編輯雖然還沒有獲得諾獎，但這兩個技術在產業界卻是多面手。有很多實際臨床應用的案例，所以在熱點度上來說，細胞自噬肯定是差很多的。”

另一位醫療領域投資人高特佳投資合夥人王海蛟也對第一財經記者表達了相似的觀點，“在目前國內上市公司的布局中，還沒有發現與之相關的產業化研究。細胞自噬在抗衰老和帕金森相關疾病的的應用機制上研究更早一些，而抑制腫瘤領域目前是一個潛在的研究方向。”

如何對抗衰老?

“和細胞自噬產業化相關的最主要是關註與藥物相關的靶點和臨床進度，它是一個現象，目前並沒有直接很廣泛的應用。”勞昕元說。

自噬，是一種細胞處於壓力之時消化蛋白質和細胞器的自適應過程，以下幾種情況會導致自噬現象的發生：第一種情況是異源自噬，當一些感染性的例子進入細胞後，細胞就會啟動自噬程序，清除異物，這在細胞消滅病原體上有著重要意義; 第二種情況是細胞的自我修複，在運作一定時間後，一些細胞就會出現受損。自噬能夠吃掉這些舊的細胞器，並把消化後產生的大分子原料用於新細胞的合成。

細胞自噬近年來受到熱捧的一個很重要原因就在於這些機理與疾病的關聯，其中，首當其沖便是對抗衰老。

細胞自噬的典型特征是形成自噬體並呈遞給溶酶體，這一過程在蛋白質和細胞器質量控制中起基礎作用並維持了細胞能量的穩態。一些研究表明，自噬與細胞衰老密切相關，參與蛋白酶和自噬相關調節的BAG蛋白家族中BAG3/BAG1比值在複制性衰老時增高，且BAG3在細胞衰老時能介導自噬的激活。研究還發現在Ras誘導的細胞衰老進程中亦可觀察到較高的自噬活性。

除此以外，對於抑制腫瘤細胞自噬也讓學界充滿期待，近年來大量的研究表明，自噬與腫瘤的發生發展密切相關，許多調節自噬的藥物被用於臨床腫瘤治療的研究中。

不過，對於許多細胞生物學的科研人員來說，相比較細胞自噬，細胞雕亡這個名詞可能更為親切：2002年“細胞雕亡”就已經獲得了諾貝爾生理/醫學獎，而這次，14年後，與之一脈相承的細胞自噬再次獲得了諾獎評審委員會的屬意。

根據科研公開資料，“細胞雕亡”(又稱“程序性細胞死亡”)規律的發現曾讓人們更好的了解了生老病死的客觀規律，而如今，細胞自噬恐怕將會賦予臨床更多的探索意義：它可以幫助人類更有效的延緩衰老、攻克腫瘤疾病，這些臨床應用的領域包括癌癥、帕金森癥、阿爾茨海默以及心肌病。

日本分子細胞生物學家獲得諾貝爾生理學或醫學獎

2016年諾貝爾生理學或醫學獎於當地時間10月3日揭曉。上午11點33分，諾貝爾生理學或醫學獎評委會秘書長托馬斯·佩勒曼在瑞典卡洛林斯卡醫學院諾貝爾大廳宣布，將2016年諾貝爾生物學或醫學獎授予日本醫學家大隅良典，以表彰他對細胞自噬機制的發現。

大隅良典是日本京都工業大學教授，世界著名分子細胞生物學家。

人類繪制細胞圖譜 應用前景遭質疑

近日，來自全世界的一群頂級科學家齊聚倫敦，討論一項雄心勃勃的全球合作計劃——創建一個人類細胞圖譜(HumanCellAtlas)。這一計劃的目的是希望破譯出人體中每個細胞的類型和特性，構建健康人體的參考圖，從而加速生物醫學進展，比如了解人類為什麽會生病。

意義堪比人類基因組計劃

這次會議由MIT和哈佛醫學院BroadInstitute以及WellcomeTrustSangerInstitute召集，由國際專家共同決定人類細胞圖譜計劃第一階段的要素。一些科學家認為，這一計劃的重要性堪比當年首個人類DNA序列的人類基因組計劃(HumanGenomeProject)編制的意義。

GSK高級副總裁、中國研發中心總經理利民對《第一財經日報》記者表示：“這是一項偉大的學術項目!而且即便使用今天的技術，它的意義仍然是深遠的。”

項目的倡導者之一、MIT計算生物學家AvivRegev博士表示：“啟動這樣一個項目主要希望對人類有清晰的自我認識。我們希望了解人類是如何構成的。最終，這個人類細胞圖譜將有助於徹底改變醫生和研究人員如何理解、診斷和治療疾病。”

通過把細胞圖譜免費開放給全世界，科學家希望將研究結果轉化為我們對身體發育和疾病進展的理解，如哮喘、阿爾茨海默病和癌癥等。將來，這個參考圖也可以指明新的診斷工具和治療方法。

Regev博士指出，對健康人體中所有細胞的準確理解將在未來幾十年影響生物學和醫學的幾乎每一個方面。我們現在有工具來了解我們人體的組成，了解我們的身體如何工作，並揭示所有這些元素在疾病中的作用。他說：“通過開放的國際合作創建這個圖譜，我們正在為整個社區建立一個新的研究工具。”

細胞是生命的基本單位，它們在胚胎中分裂、生長並獲得不同的功能，最終形成不同細胞類型(例如皮膚細胞、神經元或脂肪細胞)，從而形成身體的各種組織。這些組織匯聚在一起形成器官，例如心、肺、腦、腎臟和肝臟。按照醫學教科書的說法：“人體由數萬億細胞構成，已經發現的細胞種類有200多種。”不過真實的數據毫無疑問會比這個數字要高很多。

目前人類基因圖譜的第一個試點性的研究已經開啟。單細胞基因組學領域的技術進步，讓科學家們可以從不同的組織和器官中分離單個細胞，並測量每個細胞的轉錄組或其他重要分子，在過去，測量這種複雜和廣泛的信息幾乎是不可能的。

以前科學家們通過顯微鏡下觀察和了解細胞，近些年可以通過分析數百到數千個細胞的團塊並找到它們的平均性質。然而，盡管大多數細胞所攜帶的基因密碼是相同的，但是它們的命運是被內部激活它們的基因排序所左右的。如果調整基因組中的一組基因，那麽細胞就會變成神經細胞;激活另外一組基因，細胞就變成了跳動的心臟細胞。為了認清每種細胞類型的真實面目，有必要首先分離細胞，然後找出在每個細胞中產生什麽分子。這些分子包含了轉錄組，一種將細胞與體內其他細胞類型區分開的物質。

應用前景何在

利民負責了整個GSK的全球腦神經藥物的研發。他對記者表示：“人類細胞圖譜未來的應用前景廣闊，有三點可以考慮：首先繪制這份重要組織圖無論是對於學術認知還是人體健康都具有積極意義;其次它對了解疾病細胞與健康細胞同樣重要;最後是必須盡快找到一種方法能夠把工業和社會聯系起來，讓科研領域的進步和社會進步擁有同一個目標，從而幫助改善人類的健康狀況。”

一些科學家認為，人類細胞圖譜或許對於用細胞療法來重新產生缺失或受損組織的作用是無價的，它能夠為目前一些不治之癥提供治療方案。比如帕金森，這種疾病是由於大腦持續缺失能夠產生一種叫做多巴胺的化學物質的神經元而導致的。未來的一種治療可能性是在實驗室生產新鮮的能夠產生多巴胺的細胞，然後再把它們註入人腦。

“人類細胞圖譜的意義在於能夠讓科學家做出判斷，把正確的細胞植入人腦。”斯德哥爾摩KarolinskaInstitute的神經學家StenLinnarsson表示，“人類細胞圖譜是生命科學領域很長一段時期以來最為振奮人心的提案，對於健康和疾病而言，細胞是生命最基礎的組成部分，只有對細胞有清晰的了解，才能夠了解病理機制，提供有效的治療方案。”

Regev博士和Teichmann博士所倡導的這樣一份人類細胞圖譜已經獲得了來自紮克伯格和妻子PriscillaChan的支持。而要真正建立起這樣一幅圖譜，全球的實驗室必須聯合起來。而一旦這幅圖譜被繪制出來，研究人員將不僅僅能夠發現人體細胞的全部種類，而且能確切地找到它們在哪些器官起作用。

不過，花如此大的力氣打造這樣一個世界級的項目，到底為了什麽?有科學家對此提出質疑。美國冷泉港腦神經學家AnthonyZador對記者表示：“擁有足夠的資源(主要是資金)，要繪制出人體所有的細胞類型並不困難。所以我擔心的並不是這能不能實現的問題，而是在全球科研經費如此有限的背景下，這是不是最好的投資。因為和人類基因組計劃的編制帶有很強的目的性不同，人類細胞圖譜的用途並不明確。還有很多同樣重量級的科研項目等待資金註入，那些項目或許更有實際意義。”

在Zador看來，人類基因組計劃(HumanGenomeProject)的編制對於現代生物學的意義是革命性的，不僅僅是因為它所產生的數據，更是因為它撬開了現代基因組排序技術的奧秘。相比而言，全基因組關聯分析(GWAS)的項目讓人失望，這個項目主要是在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異，從而為研究複雜疾病提供數據分析支撐。“GWAS項目花了巨大的資金，但是結果並沒有獲得同等的產出，還不如多投一些小的項目。”Zador對記者表示，“人類細胞圖譜最後會具體落到哪個領域，現在也還不清楚。”

巧合的是，Zador正在做的一項研究也是繪制一幅“雲圖”，不過是人腦圖譜。他的團隊通過一項名為MAP-seq的新技術，利用RNA“條形碼”能夠繪制出人腦約850億個神經元細胞之間多達15萬億種連接，有望實現深度神經網絡的重大突破。

複星、三胞超60億投資細胞免疫治療

一紙征求意見稿將沈寂半年的細胞免疫治療再度在資本市場催熱。

過去一周，三胞集團、複星醫藥相繼以收購、合營的方式豪擲超過60億元，布局海外技術的細胞免疫療法。

上海市食品藥品監督管理局副局長陳堯水對第一財經記者表示，2016年12月16日，國家食藥監總局出臺了《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)，這一意見稿的出臺意味著，未來對於細胞免疫治療將采取加快推進的政策態度，而不再是觀望和保留。

細胞免疫治療是指依托細胞提取並經過精準的工程設計後再將細胞放回人體中的一種全新的治療方式。8年前，Kite Pharman創始人 Arie Belldegrun親歷了這一最新的治療手段在癌癥患者身上的應用，目前部分患者仍然存活。

1月10日，複星醫藥公告擬投資不超過8000萬美元與Kite Pharma共同設立中外合作經營企業複星醫藥凱特生物科技(中國)有限公司，布局淋巴癌細胞免疫療法。Kite Pharma的主打產品KTE-C19是一種研究中的T細胞治療產品，用於治療B細胞淋巴瘤及白血病。該產品也是這次合作擬引進的首個產品。

Kite Pharma方面向第一財經記者透露，KTE-C19的ZUMA-1(研究代號)臨床研究中期結果顯示，KTE-C19大幅提升了複發/難治性淋巴瘤患者的 完全緩解率，相比較常規挽救性治療手段，完全緩解率從8%提高到了39%。其中最早使用該治療的患者，完全緩解的持續時間目前達到了22個月，且處於持續緩解狀態，接近治愈。

複星集團董事長郭廣昌透露，此次複星醫藥與美國細胞免疫治療明星企業Kite Pharma的合作談判緣起於去年6月其在美國對於Kite的考察，由此推測，雙方戰略合作的談判期約為6個月。

此前一天，三胞集團公告擬斥資8.19億美元收購美國生物醫藥公司Dendreon100%股權，這是繼去年完成對中國臍帶血庫集團的收購後，三胞集團在生物醫藥領域的又一布局。

Dendreon的重要產品——Provenge是首個被美國FDA批準上市的前列腺癌自體細胞免疫療法產品，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法產品。

“我們是在2016年9月30日拿到與Dendreon相關的並購信息，隨後開啟了與項目方以及上市公司的接洽，在11月進行了赴美考察後，2017年1月9日敲定了這筆8.19億美元的並購。”推動三胞集團與Dendreon並購案的幕後投資者高特佳投資集團合夥人錢瑋對第一財經記者透露，這起海外並購耗時僅3個月。

無論是兩次談判的時間還是資本數量，這兩筆交易都足以顯示中國資本家對於細胞免疫治療這一領域的熱情並未因為“魏則西”事件而受影響，第一財經了解到，經過半年沈寂，此前國內亂象紛呈的細胞免疫治療領域已有所淘汰。

“征求意見稿的發布有望結束產業魚龍混雜的局面，使細胞治療產業走上正軌。使用早期被淘汰的技術、質控水平低下甚至毫無質控的公司將首先退出市場。”複星醫藥首席執行官吳以芳表示。

從表面上看，這兩筆交易中的海外公司似乎在估值和價格談判方面占盡了便宜。

以三胞集團並購的Dendreon為例，美國輿論一致認為賣方Valeant賺大了。

根據臨床信息，使用Dendreon旗下產品Provenge的患者三年後存活人數相比未使用的患者多出37.8%。但其平均延長患者的壽命僅有4個月，代價卻極其昂貴：單個療程的總價高達9.3萬美元。

從銷售數據來看，除了第一年賣出4.8億美元之外，Provenge之後的銷售額便難有起色，始終在3億美元上下徘徊。可以說Dendreon在美國的增長已經機會不大，且成本一直是一個致命的問題，2015年，加拿大企業Valeant能以不到4億美元買入Dendreon。

“Provenge的銷售一直都比較平緩，自2010年上市以來，每年的收入都維持在3億到4億美元，其中90%~95%的銷售都是在美國完成，目前亞洲還未放開針對此款藥物的治療。”錢瑋透露。

業內人士指出，斥資8.19億美元收購究竟是接盤還是翻盤，最關鍵還在於三胞如何撬開中國市場。

三胞集團透露，將幫助推廣Provenge到中國和亞洲地區。在中國，老年男性是前列腺癌的高發人群，且年齡越大患病幾率越高。截至2015年底，中國60歲以上老年人群已超過2.2億，占總人口的16.1%。

而複星與Kite Pharma的合作則更有點“一個願打，一個願挨”的意味：根據協議條款，複星醫藥將另向合營企業支付4000萬美元用於支付相關專利和技術費用，合營企業將根據研發進展及市場情況向Kite Pharma支付3500萬美元的里程碑及就KTE-C19產品支付銷售提成。這對於Kite Pharmae幾乎不存在任何財務風險。

無論是三胞集團還是複星醫藥，中國市場能否打開是這筆“入門費”花得值不值的關鍵。

此前，複星醫藥旗下的單克隆抗體研發平臺複宏漢霖已經在該單抗領域取得了研發的重要進展，其在研的第一個品種的非霍奇金淋巴瘤適應證和第二個品種的乳腺癌適應證均已進入三期臨床階段。

複星醫藥方面透露，希望借由此次擬引進的首個淋巴瘤領域的細胞免疫治療產品KTE-C19與此前已經布局的以CD20為靶點的單抗產品結合，形成覆蓋整個B細胞淋巴瘤治療階段的完整解決方案的產品。

“在做CD20的推廣時，我們已經有了相關的病人和醫院的信息，所以此次戰略合作的首款細胞免疫治療產品在做推廣時我們會有很多已有的信息和優勢，對於複星而言，單抗+免疫治療的解決方案，是複星未來很重要的戰略點。”吳以芳表示。

深度學習技術助力細胞成像取得突破進展

長期以來，由於對“健康快樂”的細胞多樣性結構知之甚少，科學家無法進一步了解一些由於疾病和藥物導致的細胞的變化。近日，一組揭示生物學領域的驚人多樣性現象的圖片在西雅圖發布——6000多張熒光標記的誘導性多能幹細胞(iPS)圖片涵蓋了大量豐富的細胞生物學基礎信息。

這些圖像的清晰程度讓一些科學家直呼不敢相信。圖片顯示，遺傳信息相同的幹細胞，DNA(紫色)和細胞膜(藍色)的結構也有差異。它們是由西雅圖艾倫研究所(The Allen Institute)旗下的艾倫細胞科學研究所(The Allen Institute for Cell Science)的科研人員研究得出的。

盡管目前還沒有研究數據公布，但是艾倫細胞研究所宣布了一個獨一無二的開放平臺——Allen Cell Explorer，這也是第一個可以窺察人體細胞的動態數字化的工具。該平臺整合了大型3D成像數據，應用人工智能、機器深度學習和CRISPR基因編輯等技術，系統性地創建了可視化的細胞組織預測模型和其他一系列強大工具。此外，這一開放的平臺將允許研究人員預測可能預示癌癥和其他疾病的細胞布局變化。

艾倫細胞科學研究所執行所長Rick Horwitz博士表示：“這一前所未有的工具可能通過揭示細胞結構層面意想不到的數據結果，加速幹細胞研究、癌癥研究和藥物開發方面的進展。”由於細胞是非常複雜的，它涉及成千上萬的相互作用部件，一起協調工作來驅動和調節細胞結構及行為。Howitz還表示，已經有大學的科學家、制藥公司在使用他們平臺的資源。但是他拒絕透露是哪些公司和大學。

該項目始於一年之前，Horwitz博士和他的研究團隊將成年皮膚細胞重新編程成未分化的胚胎階段狀態，然後他們使用CRISPR-Cas9技術在基因中插入熒光蛋白“標簽”，使得細胞內結構發光。這些基因包括了編碼細胞內肌動蛋白絲的基因，這一類蛋白有助於細胞移動並保持其形狀。研究人員很快地清楚發現，即使來自同一親本細胞，所有遺傳克隆的細胞在其胞內組分上迥然不同：例如線粒體和肌動蛋白纖維的位置、形狀和數量都具有差異性。

值得一提的是，一體化細胞模型(The Integrated Cell Model)是Allen Cell Explorer中的一個特色組件，是應用深度學習技術預測人類幹細胞胞內組織結構的第一個模型。為了創建模型，研究人員對數千個人類幹細胞的高質量圖像進行了“培訓”，以了解幹細胞組件的組織方式。具體來說，計算機科學家使用深度學習程序分析了數千個圖像，並發現了細胞胞內結構位置之間的關系。然後，他們使用這些信息來預測結構可能的位點，比如當使用程序改變細胞核的位置時，細胞會發生何種變化。該計劃旨在通過將其預測結果與實際細胞進行比較來“深度學習”。

在接下來的幾個月中，艾倫研究所的研究人員將在細胞分裂的不同階段更新幹細胞圖像，這也意味著這些細胞將逐步轉變為不同的細胞類型(如心臟細胞和腎細胞)。Horwitz認為，在不同時間點捕獲細胞特征對於確定其基本發育或生長過程至關重要。

Horwitz還說道：“這是研究人員第一次使用‘深入學習’來嘗試了解實際上細胞如何組織自我的難題。我們現在大體依賴於教科書的示意圖畫，這些示意畫是基於藝術科學家對相對較少數量的細胞數據的詮釋。我相信簡單示意圖最終將被數量眾多的細胞數據驅動模型所取代。”

複旦大學醫學院教授陳力對第一財經記者表示：“單細胞的圖像分析技術和基因分析技術是相輔相成的。細胞形態學的研究，通過對細胞變化的分析會讓人類知道更多以前未知的東西，現在這一領域才剛起步。”

陳力表示，可視化的細胞組織預測模型將對生物醫藥產生兩方面的重大突破——疾病診斷和新藥研發。“細胞形態學在疾病診斷方面會比基因檢測速度更快，而且能夠通過細胞的變化很快找到新的藥物靶點，應用前景巨大。”陳力對第一財經記者說道。

據陳力介紹，他所在的複旦大學醫學院也與相關中國公司合作，進行細胞組織的可視化研究。細胞可視化分析涉及到的三大技術包括單細胞分離技術、細胞成像顯示技術和細胞形態的數據分析技術。陳力對第一財經記者表示：“這些技術都還面臨很大的挑戰，而且要通過多方合作開發才能投入到實際應用，細胞可視化應用的真正實現可能要5~10年時間。”他還表示，這一技術對目前極具發展前景的合成生物學同樣有用。

對於艾倫細胞研究所的開放系統Allen Cell Explorer，陳力表示：“他們是希望鼓勵大家都到他的平臺上共享數據，最後建立一個庫。雖然這樣做很好，但是事實上具體的應用會涉及到不同的細節要去設置，也並不是那麽容易做到。”

複星凱特CEO王立群：細胞治療要走得快做得好

CAR-T細胞在癌癥免疫治療中顯示出顯著的功效，特別是在治療血液癌癥中。業內推測，國內CAR-T療法將在2020年左右正式上市。根據藥品研發程序，CAR-T療法在中國仍需進行臨床研究申請(IND)、臨床研究、新藥申請、批準上市等步驟。

上海複星醫藥（集團）股份有限公司旗下合資公司複星凱特生物科技有限公司去年底在上海張江啟動了細胞治療基地。複星凱特CEO王立群在第一財經技術與創新大會中接受記者專訪時表示，細胞治療要走得快做得好，目前複星凱特正在CAR-T療法的IND（臨床研究申請）階段，未來上市的進度由臨床的數據和審批的時間決定，兩三年內有望落地。

據了解，CAR-T全稱嵌合抗原受體T細胞，是一種個性化腫瘤治療方法，原理是從患者的供血中分離T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細胞，在體外擴增後再次註入患者體內。

由於此過程十分複雜，耗資巨大，大部分病人的經濟能力無法承受高昂的費用或者不願意承受，這些都將會限制此類精準醫療的發展及市場規模。

根據王立群的介紹，今年4月份，美國已經將CAR-T療法納入醫保。去年，吉利德公司的YescartaCAR-T療法和諾華公司的KymriahCAR-T獲得了美國FDA的批準，兩者的費用分別為37.3萬美元和47.5萬美元。

盡管如此，實際臨床效果來看，CAR-T療法，例如已經獲批的Kymriah為例，其二期研究中，83％的患者接受輸註後3個月內腫瘤病情完全緩解。

王立群告訴第一財經記者，目前複星凱特旗下CAR-T治療的定價尚未出臺。不過，王立群也指出，藥企實際上也在想盡一切辦法讓患者具有支付能力。例如降低治療成本，將一些進口的耗材用國產的取代，一邊做取代的嘗試，一邊也驗證。與此同時，國內相對應的商業保險在今後的幾年間也一定會快速發展。不久前複星聯合健康險推出了一款”百萬醫療險”——保德信，該商業保險可以很大的程度上幫助病患解決支付問題。

實際上，中國本土CAR-T研發企業也早已進入加速競爭階段。“國內企業對CAR-T熱情很高，不斷有新的創業公司成立，也很快就進入IND（臨床研究申請）階段，這樣的熱情會把CAR-T的研究推向高潮。”王立群表示。

同時他也認為，複星凱特具有先天獨特的優勢，已有海外數據，有望後來居上，已具備商業化生產能力，並且在專利方面形成競爭優勢，中國市場目標患者1萬人，靜態潛在市場銷售額超過10億，新適應癥拓展空間有望擴大5-8倍。

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