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細胞免疫治療：行業期待更嚴格的規範監管

“魏則西事件”後，細胞免疫治療被限定為只能開展臨床研究，不得進行臨床應用。對於已經有大量資金和技術布局的企業和機構而言，大家更關心的是，如何在規範監管的同時，實現整個行業的發展。

近日在接受采訪時，上海吉凱基因科技有限公司總經理余學軍表示，目前是規範我國細胞治療監管的最好時機，也是行業健康發展重要的轉折點。

吉凱基因是國內最大的疾病診療關鍵基因研究服務供應商，2013年9月開始布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療。今年初獲得1億元人民幣的B輪融資。

博生吉醫藥科技(蘇州)有限公司董事長楊林也表示，細胞免疫治療的臨床試驗申報、臨床研究規範、臨床應用準入等監管細則均未出臺，短期內對部分技術型公司有所沖擊，但長期是利好。

博生吉的主要業務為開發細胞治療技術(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術)和抗體靶向藥物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。

CAR-T的未來

靶向藥物的廣泛應用及細胞免疫治療技術的發展，推動癌癥進入“精準治療”時代。目前，全球癌癥免疫治療主要包括三類：針對新抗原的特異性T細胞治療，在國際上已經開展了大量臨床試驗，針對PD1及CTLA-4的抗體已被批準上市；以基因修飾為核心的CAR-T、TCR-T免疫細胞治療；免疫檢查點抗體治療。

其中，以CAR-T為代表的細胞免疫治療，是業界非常看好的腫瘤治療技術，國內也有不少企業布局。

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。具體來說，就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然後把這些細胞輸回給病人，達到識別、殺死癌細胞的效果。

科技部《國家重點研發計劃(慢病)》及2017年科技部《精準醫學研究”重點專項》，都明確將基因修飾細胞免疫治療列為個性化腫瘤治療重點專項進行研究。

長海醫院血液內科主任楊建民表示，他目前關註細胞免疫治療，關註嵌合抗原受體技術，這應該是未來10年治療包括白血病在內的腫瘤性疾病的新手段，腫瘤患者的存活率會有顯著提高。楊建民是我國最早開始接觸CAR-T細胞免疫療法的臨床醫生之一。

目前上海長海醫院與吉凱基因共同開展CD19-CART細胞治療難治複發白血病的臨床研究。數據顯示，已經治療的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全緩解(CR)，2例癥狀穩定(SD)，至今無一例病人出現嚴重並發癥而死亡。

作為一種個性化治療方案，CAR-T療法需要解決安全性和有效性的問題，首要的就是安全性。因此需要選擇合適的病例，也需要根據不同的病例和患者的治療反應采取不同的治療策略，而且每一例患者的CART細胞都要經過嚴格質量檢測才可進行回輸治療。

楊建民說，目前長海醫院對CAR-T的使用原則是，當其他療法都不起效的時候，再試試CAR-T。

如何監管？

為確保安全，監管部門該如何監管?是作為藥品還是作為醫療技術進行監管?

國內對細胞免疫治療的監管，經歷了主管部門從原食藥監到原衛生部的變動，也經歷了監管類別從藥品到醫療技術的變動。

2003年，原食藥監局發布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》。2005年底，免疫治療的管轄權轉到原衛生部，並且從藥品管理，變為臨床技術管理。

2009年，原衛生部公布了《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，“自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術”被納入其中。不過，2015年7月，國家衛計委下發通知，取消第三類醫療技術臨床應用準入審批，並發布《限制臨床應用的醫療技術(2015版)》目錄，同時廢止了2009年發布的《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》。“免疫細胞治療技術”，並不在限制目錄內。

“魏則西事件”，則揭開了國內細胞免疫治療行業整個產業鏈內缺乏行業標準，更缺乏監管的狀況。

楊建民說，從醫院的角度，目前主要是通過各自醫院倫理委員會的審查，術前告知患者CAR-T治療是臨床試驗，且不收費。

余學軍建議，根據CAR-T細胞免疫治療的流程，國家食藥監局和國家衛計委在監管上應該各司其職、各盡其責。

CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環節：一是用於制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產，即CAR慢病毒載體的生產(具有特殊活性的生物工程產品);二是CAR-T細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等制備和治療過程(醫療技術)。

因此，余學軍說，國家食藥監局應該對CAR慢病毒載體的生產企業實行備案制，並實行GMP生產管理認證，自覺接受國家食藥監局的產品質量飛行檢查制度。

同時，應該按照衛計委《限制臨床應用的醫療技術(2015版)》規定，進行臨床試驗研究開展申報。對未來可應用的CART細胞治療技術，也應按規定進行申報和審批。

毫無疑問，監管的規範化正在加快行業洗牌，但對研發型企業尤其是有核心技術儲備的企業，則意味著更多的機遇。

楊建民說，國家有關部門正在起草行業規定，從草案看規定非常嚴格，門檻定的也比較高，把濫竽充數的企業踢出去，讓有技術優勢的企業成長起來。“我希望標準越嚴格越好。任何一種醫療技術，安全是前提，療效是最終目的。”

余學軍告訴記者，吉凱基因已經投資數千萬元，在上海張江建立了占地1200平方米、符合國際標準的GMP級CAR慢病毒生產基地，用於CAR-T細胞臨床治療研究。目前已開發出多種慢病毒CAR產品，可滿足不同腫瘤治療的CAR-T細胞制備。

參照美國FDA基因治療相關產品質控標準，吉凱基因慢病毒CARs載體的生產，已完全實現工業級工程化生產，最高批次生產已突破2000人次的治療規模。