制藥企業加速競技 免疫療法成諾貝爾醫學獎熱門
2016年的諾貝爾醫學獎即將在10月3日公布，而與精準用藥相關的單克隆抗體免疫療法被業內捧為了奪獎熱門：去年，免疫療法先驅JamesPAllison榮獲了2015年拉斯克獎(AlbertLaskerAward)，獲獎理由是“發現並發展了一種單克隆抗體療法，促進免疫系統對抗癌癥”。在業內，拉斯克獎成為了諾貝爾獎的預測“風向標”，迄今為止，共有超過300人獲得了拉斯克獎，而其中有81位後來獲得了諾貝爾獎，去年我國的諾獎得主屠呦呦就是其中一位。
那麽，基於癌癥免疫療法開發的抗體藥物究竟有多神奇，中國在這一世界頂尖的藥物研發領域又處於怎樣的位置?
最賺錢的藥
美國國立衛生研究院(NIH)現任主任弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollins)曾經在2005年時做出一個大膽的預言：2015年時，我們會發現整個藥物研發領域開始有一個重大轉變，到2020年我們將會基於人類對基因組的了解給病人用藥，而我們今天藥物研發以及使用藥物過程中的這些知識，在2020年都統統會被扔到垃圾桶。
柯林斯的這一預言在今天正逐漸印證：去年，默沙東和百時美施貴寶(下稱“BMS”)的兩款基於基因研究下開發的單克隆抗體PD-1生物藥正式上市，這兩種藥物在癌癥治療領域呈現出了顛覆性的效果，在上市的第一年，這兩個單品種在一年的銷售量都突破了10億美元。
美國吉列德科學公司前任研發部門總監、現任精準醫療百家匯總裁葛東亮如此理解柯林斯的這個預言：“在2015年，美國政府組織了一次頂層設計的臨床試驗，這個試驗計劃中，所有入選的病人首先要對腫瘤進行基因組程序進行檢測，明確哪些基因位點有變化，或者哪些基因有高表達，並據此尋找針對性的靶向藥物——按照這樣的框架進行實驗。這正是柯林斯2005年提到的觸及藥物研發和藥物使用的真正轉變。”
那麽這種基於基因分析之上研發的生物藥究竟有多神奇?
在去年，治療類風濕性關節炎的抗體藥物Humira一舉拿下銷售額排名第一的寶座，年銷售額破140億美元。
（來源：市場研究公司IMS）
以目前已經通過FDA上市批準的PD-1抗癌免疫治療藥物為例，臨床試驗表明他們在非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤(Mesothelioma)、三陰乳腺癌等病種上已經產生了顯著的治療效果。對於達到治療“基因條件”的病人，比如間皮瘤患者，平均療程5個半月後，76%的病人可以見效，有28%病人的腫瘤縮小，48%病人腫瘤停止生長。要知道，作為最惡性的腫瘤之一，通常間皮瘤在化療無效或複發後，幾乎沒有可用的治療手段。
據不完全統計，截至5月初，全球已有57個抗體藥物上市。其中Humira、Remicade、Avastin、Rituxan2015年銷售額70億美元。
在去年，治療類風濕性關節炎的抗體藥物Humira一舉拿下銷售額排名第一的寶座，年銷售額破140億美元。
“從上世紀80年代分子生物學開始發展，到迎來靶點藥物的黃金時期，癌癥治療因為藥物治療的精確性得到了改善，但科學家們發現，仍然有60%~70%的癌細胞對藥物有抗性，這意味著一種藥對患者的有效期可能只有幾個月到數年，但生物藥的出現，讓癌癥的治療效果得到了根本性的顛覆。”百濟神州生物藥總監李康對《第一財經日報》記者表示，“2011年，美國FDA批準了第一個CTLA-4單抗藥物，這意味著腫瘤治療開始進入了轉型期，這種免疫治療的藥物可以刺激免疫細胞‘幹活’，從而殺死癌細胞，我相信10~15年後這種新型的生物藥會成為治療癌癥的主流。”
充滿挑戰的研發
生物藥並非對每一個病種的病人都會有效(通常有效率在20%~30%)，並且在“基因屬性”的挑選上頗為嚴格，而且價格昂貴：根據弗若斯特沙利文咨詢公司向《第一財經日報》提供的數據，目前FDA已經批準的兩款單抗藥物每年的病人花費達到了15萬美元。
“生物藥目前的缺陷在於患者‘有效應答’的比例不高，只有20%~30%，但一旦有效，治療的效果就會很長久，而不是像過去的化藥一樣很快會產生抗性反應。”弗若斯特沙利文咨詢公司大中華區總裁王昕對記者表示。
但這百分之二三十的機遇還是讓多數制藥公司將生物藥的研發列為了不可錯過的下一個研究領域。包括恒瑞、百濟神州、譽衡藥業、君實都已經以“十年、十億美元”的研發投入下了重註。
“中國每年有429萬新增的癌癥患者，每天新增癌癥患者1.1萬人，每年有289萬人死於癌癥，這個數據平均到每天是7917人。而在這其中有大約100萬人適用於生物藥的腫瘤免疫治療。”GE醫療大中華區生命科學事業部總經理李慶對《第一財經日報》記者表示，“作為未來全球制藥領域重要的市場方向，目前在全球範圍內銷售增長最快的藥物中70%以上是生物藥。在美國，生物制藥的增長速度達到了22%，而中國目前只有4%。顯然，這是一個亟待加速的市場。”
中國在研PD-1藥物
PD-1藥物
狀態
北京諾華
PDR001
在審評
默克雪蘭諾(北京)
avelumab
在審評
百濟神州(上海)
BGB-A317註射液
在審評
哈爾濱譽衡藥業
GLS-010註射液
在審評
雲南沃森生物
傑諾單抗註射液
在審評
江蘇恒瑞
註射用SHR-1210
臨床I期
上海君實生物
重組人源化抗PD-1單克隆抗體註射液
臨床I期
百時美施貴寶(中國)
Nivolumab註射液
III期（國際多中心實驗）
默沙東研發(中國)
Pembrolizumab註射液
III期（國際多中心實驗）
（資料來源：弗若斯特沙利文）
國內的諸多企業正加速布局。今年2月，百濟神州作為中國第一家尚處於研發階段的生物制藥公司在美國納斯達克上市，其首席財務官Howard向記者透露，之所以會獲得華爾街青睞，一個重要的原因是他們只專註於癌癥方向的靶向藥物以及免疫治療藥物的新藥研發，在過去的五年時間里，他們將85%的運營成本投入在了研發階段，這是傳統化學藥物研發成本的數倍，換來的是五年4個創新藥物走進臨床。
但對於身處制藥行業的研發人員來說，用冰火兩重天來形容抗體生物藥的研發並不過分。
“8月5日，BMS的一款PD-1抗體宣布臨床試驗失敗，股價立刻大跌16%，它的競爭對手默克卻上漲了10%，而6月份Tesaro的一個卵巢癌基因療法藥物臨床試驗成功，股價立刻暴漲了一倍多。”先聲藥業研發首席科學官兼研發總裁牟驊對《第一財經日報》記者表示，之所以一款臨床試驗的藥物可以讓公司股價大漲大跌，就是因為生物藥的研發挑戰讓眾多抗體藥物只要誕生就可以躋身“重磅藥物”行列，這也意味著，生物藥的研發本身就充滿了巨大挑戰。
“我們不僅要培養在癌癥藥物和新藥研發方向的關鍵人才，這些人才還必須達到一定的規模：我們的科研人數達到了100多人，而且你必須要掌握關鍵的技術——只靠一兩個天才、十幾個科研人員做癌癥研發是遠遠不夠的。”Howard說。
臨床數據造假是公開秘密？絕大部分仿制藥無法達到原研藥標準
來源: http://www.nbd.com.cn/articles/2016-09-10/1037656.html
國家食品藥品監督局啟動藥物臨床試驗數據自查核查工作一年來，發現超八成新藥臨床數據涉假，背後監管環節層層失守，藥企、中介、醫生等相關主體違規問題突出。一些醫藥界人士認為，隨著核查風暴推進，“太超前”“一刀切”等消極論調有所擡頭，國家應堅持對臨床造假零容忍，以更嚴格的監管扭轉劣幣驅逐良幣的醫藥生態。
國家食品藥品監督局啟動藥物臨床試驗數據自查核查工作一年來，發現超八成新藥臨床數據涉假，背後監管環節層層失守，藥企、中介、醫生等相關主體違規問題突出。
一些醫藥界人士認為，隨著核查風暴推進，“太超前”“一刀切”等消極論調有所擡頭，國家應堅持對臨床造假零容忍，以更嚴格的監管扭轉劣幣驅逐良幣的醫藥生態。
企業故意瞞報漏報不良反應記錄
食藥監總局對待批生產的1622個藥物臨床試驗項目數據真實性、規範性進行核查的結果在整個行業引發震動。一些醫藥界人士透露，隨著自查核查工作不斷深入，更多藥物臨床試驗數據不真實、不規範的問題被曝光，目前超八成的新藥申請被藥企撤回或國家食藥監總局不通過。
食藥部門一位工作人員說，核查中發現很多藥物的臨床試驗數據不完整，分析數據沒有級差軌跡，有的數據沒辦法溯源。還有的企業故意瞞報、漏報不良反應記錄，對達不到預期的試驗數據進行修改。
“在這一輪自查核查風暴之前，臨床數據造假是行業內公開的秘密。”西部一家三甲醫院院長說，醫藥企業用舊藥隨便組合，找幾個醫院做臨床實驗，當然，都是按照預期結果出報告，最後國家食藥監總局就按照新藥審批了。“這種大燴菜式的藥物研發模式，怎麽能保證藥品質量和安全。”
“臨床數據造假的直接後果是藥效差。”南京一家藥企研發負責人說，一次臨床試驗，公司將受試者服用的抗糖尿病藥國產二甲雙胍換成了原研藥格華止。沒想到，服用四周後，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平。此前受試者一直在服用國產二甲雙胍，但血糖始終降不下來。
業內人士透露，國內絕大部分仿制藥都無法達到原研藥標準。為了通過審評，在臨床實驗中隱瞞棄用數據、選擇性使用數據的現象非常普遍。對此，國家今年啟動仿制藥質量和療效一致性評價，要求所有2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再註冊。
信達生物制藥董事長俞德超預計，隨著仿制藥質量和療效一致性評價的開展，現有50%以上的仿制藥將會被淘汰，藥品領域“劣幣驅逐良幣”現象有望得到初步扭轉。
中介監管缺位助長臨床造假
國家相關部門於1998年頒布《藥物臨床試驗管理規範（試行）》（簡稱GCP），並於2003年重新修訂實施。記者調研發現，GCP實施中約束力不強，藥企、中介機構、醫生等相關主體違規問題突出。
部分藥企受利益驅動，大肆上馬仿制藥，臨床試驗這一重要必需環節被“忽略”。江蘇一家大型藥企負責人說，他曾參與一家藥企搞新藥研發，其實就是把國外新研制的創新藥材料拷貝回來。這家藥企花了一個星期搞材料，根本沒有進行6個月的臨床試驗，竟然很快就拿到了“獨家創新藥”的批文。造成的後果是，國內仿制藥5片效果都不明顯，國外原研藥一片就有效但進不來，是一種典型的“劣幣驅逐良幣”現象。
合同研究組織（CRO）監管缺位，助長臨床數據造假。一家CRO負責人透露，CRO本應作為第三方檢查機構，對藥物研發、臨床、報批等起到質量管控作用，但由於國內CRO缺乏轉入門檻，大量不良企業惡性競爭，很多CRO在利益驅使下成為數據造假的幫兇。“一些藥企明知CRO作假，但考慮到CRO分攤了違法成本和風險，往往睜一只眼閉一只眼。更有甚者，有藥企明確說，試驗不通過驗收就不付錢，逼著CRO造假。”
食藥監部門一位執法人員說，檢查中發現，臨床試驗的主體本應是醫生，但一些CRO聘請了大量助理研究員代替醫生做臨床觀察、數據統計和質量核查，是數據不規範、不真實的重要原因。
臨床醫生職業操守失範，為數據造假打開方便之門。廣東一家三甲醫院主任醫師說，曾在另外一家醫院牽頭下，共同參與過某產科用藥的三期臨床試驗，“實際操作很不嚴格”。很多有利於這種藥上市的記錄被保存，不利的臨床案例或者實驗數據都被抹掉了。特別是與同類藥物的比較性試驗，造假情況比較突出。“醫生本來就很忙，臨床試驗不會認真做，也沒有時間做那麽嚴謹的記錄，很多都是CRO代勞，真實性自然大打折扣。”
臨床監管成為藥物監管體系的薄弱環節。一些業內人士認為，各級藥品監管部門普遍缺乏臨床背景的監管人才和技術隊伍，長期重體系認證輕臨床項目過程監管，尤其是上市後藥物臨床試驗安全有效性評價，監管幾乎是空白。江蘇藥監系統的一名工作人員說，相比GMP檢查隊伍，地方上的臨床核查GCP隊伍的能力存在較大差距，人員和技術都跟不上當前的要求。
謹防消極論調削弱監管力度
記者調研發現，一年來，藥物臨床試驗數據自查核查成效顯著，初步遏制了大範圍數據造假的態勢，一些制藥企業感到壓力空前。
“以前對臨床的監管幾乎沒有，如今突然要求自查核查，讓我們措手不及。”內蒙古一家藥企負責人抱怨，此次對臨床試驗數據的核查風暴是“拿民國的法律制裁清朝的事情”。國家的政策不能朝令夕改，不能拿今天下發的 “意見”“法規”去考量以前做的事情。
這位負責人質疑，為什麽這麽多的CRO公司被審批？為什麽CRO公司提供的試驗資料以前通過了審評？被行政部門審批成立的臨床試驗機構為何不正規試驗？一系列監管部門犯的錯誤為何要申請人承擔大部分責任？“這些問題有待相關管理部門重視，並把這些問題做合理解釋。”
一些業內人士認為，針對此輪力度空前的臨床監管風暴，當前有兩股消極論調需要警惕。一是出臺政策要符合中國國情，現階段對創新的要求不能太超前；二是政策不能一刀切，有的臨床數據只是不規範，不是造假，應允許存在。
俞德超說，當前是治理藥品領域“劣幣驅逐良幣”的關鍵時期，必須用最嚴格的制度鼓勵真正的創新。一旦對臨床造假網開一面，結果一定是“小縫隙變成大窟窿”。“如果允許一家藥企作假，那其他藥企都會跟進。因此，對臨床造假必須堅持零容忍，不放松。”
事實上，和美國相比，中國的藥品監管仍有待加強。國家食藥監總局明確，若臨床研究資料弄虛作假，申請人新提出的藥品註冊申請3年內不予受理，直接責任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料十年內不予受理。
蘇州金唯智生物科技有限公司首席執行官廖國娟博士表示，在美國，一旦發生數據造假，藥企和研發人員都會被列入黑名單，終身不得進入相關領域。
業內人士建議，國家應積極將國內藥企和國際接軌，建立藥企內部的監管體系，真正通過創新形成核心競爭力，才能在國際競爭中占據一席之地。
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三生制藥董事長：未來企業一半銷售收入將來自國際市場
“目前三生制藥（01530.HK）的布局重點還是在生物制劑，在我們的收入來源中大約三分之一來自於中信國建(現已更名為三生國健)，三分之二來自於沈陽三生，今年預計三生制藥可以達到與去年同步的增長。在未來，我們規劃企業的一般銷售收入將來自國際市場。”日前，三生制藥董事長婁競在接受第一財經記者采訪時透露。
10月14日，三生制藥宣布旗下中國最大規模的三萬升單克隆抗體生產線即將投產，這是從細胞系、培養基、原液到制劑（多種劑型和規格）的全球最完整生產線之一。值得註意的是，這條生產線正是三生制藥今年初通過並購中信國建獲得的，此前，中信國健耗時5年投資逾7億元才得以建成這條生產線。
“這條3萬升生產線不僅僅是一條面向國內市場的生產線，同時也是一條可以面向國際市場的生產線，是益賽普和集團其它單克隆抗體類產品進入國際市場極其重要的生產平臺。”婁競表示，“單抗生產線規模越大，質量月穩定，成本也就越低。”
據了解，這條國內最大的單抗生產線由6個5000升反應罐組成，其中1.5萬升生產線將用以滿足“益賽普”的國內外需求產能，而另外1.5萬升降用於滿足未來CMO（制造外包）的市場需求。
2015年6月，從納斯達克退市的三生制藥成功登陸港交所，募資55億。對於這筆錢的用途，上市之時公司方面即很明確表示將用於收購。彼時婁競在接受媒體采訪當時說：“三生制藥，研發雖非強悍，但用資本的力量可以構築一條龍頭防線。”其後不久，今年3月，三生制藥即公告宣布以合計52.92億元的收購代價將持有的中信國健股權由6.96％提升至97.78%，近乎完全控股中信國健。
中信國健主要從事單抗類藥物的研發、中試和產業化，除了擁有益賽普（依那西普）和健尼哌這兩個上市產品外，還擁有3條750升、2條3000升反應器。據了解，中信國健生產的一款抗體藥“益賽普”，上市第一年就取得6000萬元的銷售額，目前累計銷售超過30億元，國內市場占有率始終位居第一，2014年末的市場份額保持在60%以上。
在外界看來，三生制藥對於中信國建收購的主要需求在於，此前三生制藥產品比較單一，核心產品特比澳(重組人血小板生成素註射液)和益比奧(重組人促紅素註射液(CHO細胞))在公司2012-2014年總銷售收入中的占比分別高達87.1%、89.3%及 91.1%，且面對專利到期、招標降價等巨大風險。控股中信國健不僅能夠將雙方腫瘤產品銷售團隊和風濕病銷售團隊有機整合，更可以加強三生制藥的單抗開發能力，同時豐富公司產品線，降低對單品種依賴的風險。
“抗體藥物的研發投入較大、難度也比較多，進入這個領域第一步是進入學習，模仿優質企業的研發，但下一步還是要從企業自身出發，從創新的角度找到自己的路。”婁競對此表示。
無論是三生制藥還是中信國健，斥巨資布局單抗生產線的重要背景來自於生物制藥在全球範圍內的廣闊市場前景。在目前，生物制藥行業的增速正以遠高於全球制藥行業的平均水平發展，根據知名醫藥市場咨詢公司IMS Health的統計數據，2014年，全球生物制藥市場規模已達到2140億美金，市場占有份額也從2001年的10.5%跳漲至2014年的21.3%。
而作為上市公司，生物制藥行業的市值增長亦同樣醒目：根據美國BioPlan Associates公司對全球生物制藥行業的一項調查，全球生物制藥企業的市值在2014年已經超過1450億美元，到了2015年，生物制藥產業已超過1670億美元。在目前，包括恒瑞制藥、複星醫藥在內的不少國內上市公司也通過自我研發和收購的形式布局生物藥市場。
“以益賽普為例，目前國外市場約400億美元，但中國市場還沒有達到30億人民幣，這說明中國的市場潛力還很大。”婁競透露，在去年，國內的抗體市場規模在80-100億左右，其中外資企業產品占據了其中的80%，剩下的20%才由國內企業瓜分，而預計，這一市場規模到2020年可以增長至200-250億元。
“大家都很看好單抗產品未來的市場前景，所以現在出現了一窩蜂研發單抗的現狀，據我所知，現在同一類的單抗產品可以多達70多企業在同時進行臨床申報，但單抗研發投入巨大，難點也很多，對於傳統化藥企業而言，挑戰也會比較大。”婁競透露。
中外制藥設備價格差10倍 國內企業學日企破局
50年技術差距，制藥企業“生死戰”背後經歷了一場怎樣的設備革命？
記者王悅 發自上海
於中國大多數的民營企業家而言，華為總裁任正非是“大眾偶像”，鄭效東也不例外。
“在管理和創新方式上，我很欣賞當年華為學習IBM的那條路，不是僅僅去學習國外的服務器有多好、怎麽造，還應該去學習他的研發方法。對於民營企業而言，我們最需要學習的其實是發達國家先進技術的研發體系，超越技術本身。”鄭效東說。
身為國內最大的凍幹機設備制造企業創始人，這是東富龍(300171.SZ)董事長鄭效東近年來接受的不多的媒體采訪之一，他謹守民營企業的本分“低調做事”，同時又不忘生存下去的叢林法則“保持創新”。
凍幹產品聽上去小眾，卻有著廣泛的應用領域：血制品、疫苗、生物制藥…也正因此，制藥行業凍幹機設備是一種不可或缺的重要制藥設備。仔細盤點發現，這家民營制藥設備供應商創新的二十年，也是一度落後的中國制藥行業與世界制藥“第一梯隊”追趕、合作、競爭的二十年。
用“合資”打開創新大門
盡管包括輝瑞、諾華、賽諾菲、拜耳在內的國際一線制藥“大牌”企業，都已經在若幹年前相繼作出“本土化”戰略來耕耘中國這塊全球最重要、也是增長最快的市場，但不能否認的是，二十年前，中國的制藥水平僅處於全球的“第三梯隊”。
鄭效東告訴記者，在那時，美國、西歐、日本身處第一梯隊，藥物研發實力強勁;處於第二梯隊的代表是印度，身兼幫助全球制藥企業“加工”的重任，而中國的制藥企業僅僅出於“滿足國內需求”的第三梯隊，尚未走出國門。
據他回憶，在那時，國產制藥企業想要在制藥設備上“改朝換代”大多離不開兩條路：一條，是從進口設備廠家引進更先進的設備，比如我們熟知的GE、賽多利斯;另一條是是從本土的制藥設備廠商中挖掘其中的佼佼者。
二十年前，這兩條路的差距有多大?鄭效東說了一組數字：價格上，十倍差距;技術水平上，30-50年距離，縮短價格和質量上的差距是擺在本土制藥設備供應商門前一道最重要的關。
“在那個時候，要求高一點的制藥廠商只能選擇買進口的凍幹機設備來制造，國產的技術還完全跟不上，但是進口設備非常昂貴，更重要的是涉及到申請外匯審批購買等流程，當時一些小的制藥企業也根本沒辦法購買。”中國凍幹設備專家張倫照對第一財經記者表示，1982年，張倫照剛剛進入凍幹機設備行業，在那時國產的凍幹機設備才剛剛起步。
不過他說，現在國內的制藥企業已經很少直接買進口設備了，合資、國產的凍幹機設備已經占據了國產制藥企業購買的主要市場。這些的真正開始是伴隨著中國的“合資”大潮而來的：對外資企業而言，這是用技術換取一個高速成長的市場;於本土企業，這是“偷師學藝”的最好時機。
2000年，東富龍與日本共和真空簽訂了技術合作協議，並於其後共同出資成立“上海共和真空技術有限公司”：日本共和向東富龍分享制藥設備技術和市場盈利，但並不共享技術專利，於此同時雙方對產品進行市場劃分：上海共和的產品只允許在中國、臺灣、韓國三地銷售，不得侵占日本共和產品原有的銷售領域。
“在那個時候還是仿制為主，我們早期的技術還停留在人工階段，通過他們接觸了自動化，再慢慢把這些技術移植到我們自己的產品身上，最重要的是通過他們我們打開了技術快跟的思維，管理的體制也更健全。”鄭效東說。
將“偷師學藝”的成果轉化為經濟效益也是需要動腦筋的，鄭效東坦言，和日本合資的“上海共和”於東富龍而言幾乎不賺錢，就是技術積累，在日本嚴密的知識產權和合資規定的背景下，將這些學習到的技術如何轉化為可以帶動經濟效益的生產力又成了一門學問。
光是仿造技術，不但不可能超越，而且在專利申請上也會很吃虧，在技術積累尚欠缺的時候“仿創結合”就成為了創新的必走之路。
“專利我們沒爭，但是我們采取雙品牌的形式，把學到的日本技術移植到了東富龍的產品上，4年以後，我們這些仿創結合的產品不僅在國內開始賣，還打開了印度、俄羅斯市場，其實在那時候日本人是‘吃醋’的。”鄭效東回憶說，在技術學習最渴求的時候，他們連別人招標的標書也不放過，因為在他們眼中，標書就是需求，里面的“文章”也很多。
創新的“突變”時點
1993年，鄭效東從藥廠創立東富龍，2000年東富龍與日本共和真空開始初步的技術交流並於2004年合資成立上海共和真空，同年，他們第一次將制藥設備銷售到海外。十年時間，他們完成了設備的首次重要突破，那一年，他們的海外銷售額突破了100萬美金。
不得不提及的大背景是，在國際上對於醫藥認證有著嚴格要求的環境下，1998年，中國出臺了更加符合國際慣例的GMP(生產質量管理規範)標準。作為制藥企業的強制性標準，它第一次對於醫藥企業的質量管理體系提出了極其詳細和嚴格的規定。全民關註醫藥產業產品質量的意識空前高漲。醫藥企業本身也面臨著前所未有的壓力。
“對於制藥工廠而言，操作上一定要少人化，比如對於註射劑而言，國際規定是制藥一定要隔離化，人不能進入核心區域。如果還停留在以往的單機階段，這個環節就沒有辦法實現無人，中國的藥品不但國人使用不安全，也永遠不可能達到國際標準，走進國際市場。”鄭效東說。
操作無人化、流水線化對制藥設備運轉體系提出了更高的要求，過去的單機運轉離不開工人作為“中介”，信息化程度高的系統化制藥設備成為了制藥工廠的改良必須。
在這樣的市場需求下，結合之前在“上海共和”學習到的自動化技術，2008年東富龍賣出了第一套自主研發的系統設備，在這套設備的輔助下，制藥企業可以完成流水線作業，這是國產制藥設備對安全、潔凈技術升級的里程碑。他們曾經做過一次統計，系統化的出現，幫助工廠將成品率提高了2%-3%，人工上可以減少20%-30%。也正是這次技術升級，讓東富龍成為了佼佼者，在那時，可以滿足提供系統化GMP標準制藥設備的國產制藥設備供應商可以說寥寥無幾。
對於東富龍而言，另一個重要的時間節點是2011年2月1日，這一天東富龍在深圳創業板上市，正式登陸資本市場。
“上市對我們來說是一個巨大的轉變，我們的融資功能、人才招聘能力都得到了提升，現在，我們最重要考慮的事情就是如何整合這些資源來做創新。”鄭效東坦言。
梳理東富龍在上市後的投資並購資本動作，“外延式”並購是其中一條重要路徑。在2015年，公司在康複領域、制藥工業軟件領域、精準醫療領域連續投資布局。在采訪當天，鄭效東甚至特意邀請記者去體驗了一把他們自主研發的3D藥廠建模體驗，這是他們去年新成立的一個新的數字媒體部門。
這些動作看上去與制藥設備制造的主營業務相距太遠，但鄭效東告訴記者，其實這些都是在為一個長遠願景而布局。
“在未來，我們希望為客戶搭建一個自動化、信息化的智慧藥廠。類似GE的Kubio(一種模塊化工廠)，我們的智慧化工廠取名叫KuFill，他們主打大分子原液的一體化工廠建造服務，我們主打灌裝。”鄭效東說。這個從2008年開始起步設計研發的一體化智慧工廠，經過5年的打磨終於在在2013年得以揭開面紗。
2015年，東富龍將這種總包模式應用在了國藥集團旗下國瑞醫藥的凍幹三車間，這期工程主要設備工程供應商由原來的10家變成現在的東富龍一家，項目金額近1.5億元。東富龍為國瑞藥業提供了除土建外的所有設備和工程設施。
“我們不能只看重藥品質量而忽略制藥設備質量，設備好壞直接決定了藥品的安全性和效果。過去，中國的制藥設備在價格上落後進口設備十倍，技術上落後30-50年，這其中，最關鍵的是細節理解出了問題。”鄭效東說，根據統計，在過去的20年內，這家民營上市公司幫助了中國近三分之一的制藥企業完成了制造升級。
過去的2015年，醫藥行業在政策壓力下拉開了洗牌大幕，2016年，一大批醫藥新政繼續出臺並執行。“淘汰賽”背後，是中國政府對於制藥行業的規整決心。在這其中，於制藥企業而言能否通過新版GMP認證、並且經受高頻率“飛檢”考驗，成為了能否打贏這場戰役的首要核心。而鄭效東坦言，他們要做的，就是幫助這5000多家註冊在案的中國制藥企業來一場基於生產設備之上的工藝革命，這個願景，會實現嗎?
中國制藥突圍
長期以低端仿制藥為主的中國制藥工業，正在加入以往幾乎被跨國制藥公司“壟斷”的創新賽道。
創新藥跳級
長期以仿制為主要生存方式的中國制藥，已經走到了不得不轉身的懸崖盡頭。
近日，康弘藥業公告顯示，其子公司收到美國FDA(美國食品藥品管理局)關於準許其眼科產品康柏西普眼用註射液在美國開展濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)III 期臨床試驗的郵件。
消息一出，市場震動。這意味著，中國醫藥工業歷史上終於產生了第一個能夠直接進入美國FDA III期臨床研究的創新藥，同時這一藥品也是中國第一個獲得FDA臨床批件(IND)的中國生物藥，更有市場評論認為，其“開創了一代創新醫藥人的中國夢、國際夢”。
根據國際藥品上市通用規則，藥品上市前需要進行共計三期的臨床試驗，第一、二期試驗證明藥品的安全性；而證明其療效的第三期臨床試驗，由於試驗規模大、要求高，是決定藥品能否上市的最關鍵環節——而康柏西普“闖關”全球最嚴格的美國FDA並順利“跳級”至上市前最後一個環節的三期臨床，優秀的臨床數據是根本原因。
2015年，美國新生血管年會大會主席Philip Rosenfeld教授就曾公開表示：“康柏西普已經公布的多個臨床試驗均表現出良好的有效性和安全性，尤其是康柏西普治療wAMD導致的極低視力患者和PCV患者，均顯示出顯著療效，這是抗VEGF藥物治療探索的又一重大成果，為世界性難題——PCV和極低視力患者增加了新的治療手段。”
成都康弘藥業集團股份有限公司董事、總裁郝曉鋒接受《第一財經日報》采訪時透露，“在康弘藥業啟動濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)臨床研究之初，國外跨國公司的競爭性產品並未在國內上市，因此這是一個空白的領域，2012年跨國公司的競爭產品獲準上市後，患者月均費用一萬元，很多患者無力承擔;康柏西普作用時間更長，治療方案是前三個月每月註射1支，之後每三個月註射1支，使用頻次更低，按此計算每位患者每年的藥物費用約為競爭產品的三分之一，同時，使用頻次降低也減少了玻璃體腔註射引起的一系列眼部風險，以及減少患者附帶醫療負擔，比如交通、手術費用等，所以患者的依從性更好。”
根據國際專業醫藥數據咨詢公司IMS的數據：2016年第一季度，康柏西普與競爭對手在樣本醫院的使用數量占比已經是47%∶53%，打破了國外品牌壟斷的局面。
稍早前幾個月，綠葉制藥集團就宣布，美國FDA確認，其研發用於精神分裂癥或分裂情感性障礙患者治療的藥物利培酮微球註射劑(LY03004)不需再進行任何臨床試驗，可直接在美國提交新藥申請上市，如無意外，最快兩年內，中國自主研發的新藥將首次在美國上市。
“預計減免的臨床試驗環節將直接節省4000萬美元和2~3年的時間。”長效與靶向制劑國家重點實驗室負責人、綠葉制藥高級副總裁、首席科學家李又欣接受《第一財經日報》記者采訪時透露。
對長期以仿制藥為主的中國制藥行業來說，LY03004獲得放行的意義在於，有望成為第一款在美獲批上市的中國新藥，並將代表中國制藥企業，與跨國制藥公司在國際主流市場正面競爭。
越來越多高質量、高含金量創新藥物的出現，正在描畫出已經截然不同的中國制藥產業圖景。
過去幾十年里，幾乎被跨國公司壟斷的新藥創新，在全球經濟格局、跨國公司和本土制藥企業此消彼長和國家新藥審評政策變化等諸多因素的推動下，已經開始發生了越來越明顯的改變。
“中國市場再往前走，我們缺什麽藥，大家都很清楚。這個市場上我們不缺仿制出來的藥，而是缺高價值的腫瘤治療藥物，高價值的真正解決我們一些重大疾病的藥物。”談及中國創新藥的現實，複星醫藥董事長陳啟宇在華興資本醫療與生命科技領袖峰會閉門會上表示，“現在國家要求制藥企業進行仿制藥質量和療效一致性評價，要求招標競爭，那麽過去以仿制藥為主的商業模式將面臨較大挑戰。”
公開資料顯示，由於國際化是創新藥必須要完成的艱難過關，包括複星醫藥在內的很多企業都把創新研發機構設到了美國，使其創新的觸角和資源獲得能力都能夠向以美國為中心的藥物全球創新中心靠攏。
在舊金山，複星醫藥有兩家醫藥創新研發公司;在聖地亞哥，複星與包括厚樸投資在內的幾家中國企業共同收購了美國一家具有單抗背景的生物技術公司，通過投資的方式對接前沿創新資源和相關研發人才，而這種方式也是目前中國制藥快速實現產品創新的路徑之一。
政策快車道
中國制藥在國際醫藥市場的破局，僅憑企業自身的力量還遠遠不夠。
最新一期《Nature Reviews Drug Discovery》上，複旦大學的邵黎明教授等學者刊發了一篇深度報道，分析了創新藥進入中國的滯後情況——通過比較2004年-2014年美國FDA官網、CFDA官網以及業內其他數據庫的信息，研究人員發現在美國獲批的291個新藥(NME)中，只有79個在中國獲批，比例不到30%。
國外創新藥進入中國普遍延遲8~10年的現狀幾乎成為了全球對中國藥物市場最深刻的印象，這一點不僅被跨國公司詬病，也成為限制中國創新藥物發展的重要原因。
近日，“藥物創新及產業化院士論壇“上，包括十一屆全國人大常委會副委員長桑國衛，中國工程院副院長田紅旗，中國工程院楊寶峰、孫燕、王廣基、陳建峰、李蘭娟等知名醫藥界院士全部出席，這一出席嘉賓規格最高的創新藥會議，討論的核心問題正是當下中國創新藥環境面臨的問題、矛盾和解決辦法。
“近幾年批了24個新藥。這是新藥創新的大好時期，人力、財力、物力基本上具備，但我們有一些政策瓶頸的問題的確需要解決。”楊寶峰認為。
“從‘十二五’到現在我們有24個自主研發的新藥在中國批準上市。這幾乎相當於近50年我們國家批準新藥總數的5倍，而這24個里面有19個成功產業化了。”桑國衛認為，數字在某種意義上說明，中國創新藥企業“起來了”，但是從研發投入上來看，現在國內的5000家藥企中，排名前十位的研發投入只有1%，成果轉化率不到2%。
隨後召開的“第八屆中國醫藥企業家年會上暨2016醫藥產業創新論壇”上，國家食品藥品監督管理總局副局長吳湞對業界關心的新藥審批上市速度問題做出了公開回應。“去年此時(10月末)，藥品審評中心的註冊審評積壓量為2.3萬件，去年受理量為8000件，今年受理量是5000件，到今年年底我們的審評積壓量預計可以減少至9000件。”吳湞坦陳，對此國家食藥監總局一方面要加快存量消化，另一方面要把增量消化。
“說實話，這是一個很難的事情。我們經過反複測算，反複研究應該采取何種措施才能完成目標，以此為依據我們明確提出‘2016年基本消除積壓’，在今年年內保持積壓量在1萬件以內，爭取在2018年實現按時限完成審批。”他透露。
為解決創新藥根本的審評上市問題，2015年7月22日，國家藥監局發布《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》(簡稱“117號文”)——國家食藥監總局發布的數據顯示，截至去年12月底，總局共收到154家企業提出的撤回224個藥品註冊申請的函件，其中有相當部分來自上市藥企。
市場分析認為，在“以良幣驅逐劣幣”的藥審改革新思路下，眾多撤回新藥註冊申請的上市藥企有的將補齊臨床數據等材料後重新申報，更多的則已將視線放在提升自身研創能力上，使得以創新藥和創新技術為主要標的的並購案例數量大增。有業內人士預計，國內創新藥的黃金時代已經來臨。
又一“好同學”公司急澄清 綠葉制藥稱未與樂視訂立投資安排
綠葉制藥晚間發布澄清公告稱，並無與樂視訂立任何投資安排，目前亦無此計劃。
此前，樂視在11月15日宣布，有十幾家企業將對樂視投資6億美元，資金將投向樂視汽車生態和LeEco Global。根據報道，參與此次投資的十幾家企業中包含兩家港股上市公司，分別為敏華控股、綠葉制藥。
敏華控股則在11月16日午間發布澄清公告，近日有媒體報道公司將投資樂視，但公司並無計劃進行任何上述投資安排。
漢森制藥控股股東擬減持不超2950萬股 占比9.97%
漢森制藥11月24日晚間公告，持有漢森制藥1.53億股股份（占公司總股本的51.97%）的公司控股股東新疆漢森股權投資管理有限合夥企業計劃在2016年12月1日-2017年5月31日（六個月內）以大宗交易方式減持公司股份不超過2950萬股（占公司總股本比例9.97%）。
公告稱，此次減持目的為新疆漢森自身發展需要。新疆漢森屬於公司的控股股東、實際控制人，本次減持計劃完成後新 疆漢森仍然為公司控股股東。
精華制藥：因發生火災 終止收購江蘇阿爾法藥業公司
11月27日消息，精華制藥發布晚間公告，稱公司董事會於2016年11月26日決定終止發行股份及支付現金購買江蘇阿爾法藥業有限公司100%股權，同時終止非公開發行股份募集配套資金。
該公司此前披露的本次重大資產重組的初步方案為：公司擬采用非公開發行股份及支付現金的方式購買石振祥、寧波鼎亮嘉億股權投資中心（有限合夥）、 陳本順、石利平、石麗君、宿遷普惠管理咨詢有限公司、尹曉龍、萬新強所持 有的江蘇阿爾法藥業有限公司100%股權，同時，擬向 不超過10名特定投資者非公開發行股份募集配套資金。
終止此次重大資產重組的主要原因是：本次交易標的公司2016年3月發生火災，根據公司與有關中介機構掌握的標的公司截止2016年9月30日的經營情況及最新狀態，標的公司的生產經營恢複情況與其管理層之前的預計存在一定差距，繼續推進本次重大資產重組的條件尚不成 熟，經各方友好協商，一致同意終止本次重大資產重組事宜，待標的資產的盈利能力有所改善並穩定後再作考慮，以維護公司及中小股東的利益。
中國仿制藥在國際市場“攻城略地” 一致性評價成關鍵
作為仿制藥大國，中國的藥品市場被進口藥侵蝕已是一個不爭的事實。
隨著醫療領域的全球化，中國解決了藥品的“溫飽問題”之後，中國患者的眼睛開始盯上了進口藥，也就是原研藥或與原研藥等效的藥品，甚至包括一線的醫療人員在內都在推廣進口藥。
2016年2月20日，國務院辦公廳印發了《關於開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，直面了中國仿制藥與原研藥在藥效上存在的差距，並把一直躲在質量安全背後的仿制藥企業推到了臺前。
仿制藥與原研藥的差距
“仿制藥不是原研藥的山寨產品，而是原研藥的複制品，與原研藥在規格、劑型、用法、用量、質量可控性和療效方面一模一樣，可以完全替代原研藥。各國都普遍鼓勵和發展仿制藥，通過有效、安全、廉價的仿制藥，降低藥品價格，從而節省醫藥總費用，提高藥物可及性。”國家食品藥品監督管理總局副局長吳湞在第四屆中國東盟藥品合作發展高峰論壇上表示。
但中國仿制藥不僅僅是與原研藥之間存在差距，甚至於與其他國家的仿制藥相比，都存在一定的差距。
RDPAC( 研制開發制藥企業協會 )代表、阿斯利康中國總裁王磊在會上表示，我國仿制藥存在的主要問題是仿制藥眾多、質量參差不齊、不同廠家生產的同一品種在人體內生物不等效，與原研藥相比療效差異顯著。同時還存在產能過剩、無序及惡性競爭，劣幣驅逐良幣等問題，讓患者和醫生對仿制藥的療效失去信心。
仿制藥一致性評價並非中國獨創，早在1984年，美國就發布了《Hatch-Waxman 修正案》，即《藥品價格競爭與專利期補償法》修正案。
美國FDA（ 食品藥品監督管理局 ）駐華辦公室副主任珍妮弗·梅珍博士表示，“對於FDA，藥物只有在治療等效時才是可替代的，治療等效包括藥物等效和生物等效性。”而這套修正案，不僅是給出了美國的仿制藥發展路徑，也給了其他國家啟示。
2007年，日本也啟動了《仿制藥放心使用推廣行動計劃》。
“2014財年，日本的醫療費用約為40兆日元，其中藥品費用占7.2兆日元，約占18%。政府需要壓縮醫療保險財政支出，患者需要減少自己的付費金額，保險承擔方需要減少支出金額，更多地使用仿制藥應該可以實現降低藥物支出並提高效率。”日本獨立行政法人藥品醫療器械綜合機構副執行總監佐藤嶽幸表示，“到2018年度，仿制藥的應用份額目標為達到60%(2014年11月為止其份額為57.0%)。”
在確定了目標之後，日本政府向患者發放了仿制藥使用需求卡，在替換使用仿制藥時，提示醫藥費的價格差額。之後，在日本的《2015年財政經濟經營與改革的基本方針》中，又確定了仿制藥應用份額的新目標：到2017財年中期，達到70%以上。在2018~2020財年末，力爭盡早達到80%以上。
隨著一致性評價在中國的開展，仿制藥的質量研究，正在從“仿標準”向“仿產品(原研藥)”轉變。只有這樣才能確保仿制藥的質量和療效與原研藥一致。
“2018年底前需完成一致性評價的289個品種，包括17636個國產批準文號和104個進口藥品註冊證，共涉及1817家國內藥品生產企業和42家境外藥品企業。截至2016年11月8日，已收到申請人BE初步登記115件，其中33件已完成全部備案程序。” 國家食藥監總局藥化註冊司處長楊勝在會上表示。
但是對於一致性評價中生物等效性的臨床試驗，藥物臨床試驗機構將是更重要的一環。“目前最為著急的是找臨床試驗醫療機構，需要排長隊，但是時間很緊，很著急。”一位與會的醫藥企業負責人表示。
目前已經取得資質認定的藥物臨床試驗機構113家，為了適應當前仿制藥一致性評價大潮，藥物臨床試驗機構啟動備案。
“但是現在臨床實驗項目多、時間緊、任務重、臨床資源緊缺，實施備案制以後，新的機構開展生物等效性試驗可能存在經驗不足、多學科聯系不夠，醫學人員參與時間太晚等問題，而一致性評價過程是系統工程，即使在國外的臨床試驗的成功率也不到80%。所以，臨床試驗的監察和質量控制更為重要。”北京世橋生物制藥有限公司副總裁劉亞利表示。
占據國際市場
“從國內來看，要鼓勵生產高質量仿制藥產品的企業在良性競爭中取勝加速行業分化，並提高仿制藥市場集中度，打破現存的‘多小散亂’狀態，恢複合理利潤空間。從國際來看，我國的制藥產業要滿足國際標準及要求，共享國際市場更大的蛋糕，將從仿制藥大國轉型為仿制藥強國。”王磊表示。
事實上，有一部分中國的藥企已經用自己的實力去國際市場上攻城略地。
“早在2007年，在修訂《藥品註冊管理辦法》時，中國藥品監管部門就要求：凡是國內市場有原研藥的，仿制藥必須與原研藥進行對比，否則不予批準。經過長期的努力，中國的仿制藥產業也在逐漸得到國際認可，目前已有超過300個原料藥和40個制劑獲準在美國上市銷售，25個原料藥、17個制劑獲得世界衛生組織預認證，中國制造的仿制藥正在逐漸步入國際主流醫藥市場。”吳湞表示。
而在東盟市場，中國更是占據了一定的位置。
據中國醫藥保健品進出口商會副會長許銘介紹，2005年，中國與東盟的醫藥進出口總額16億美元，2010年32.7億美元，2015年72.66億美元，10年後貿易總額增長約4.5倍。在2015年的進出口比例中，西藥、醫療器械和中藥的進出口額分別為39.9億、24.8億和7.9億美元，且最多的產品是西藥原料，出口額為32.5億美元，占總出口額的44.8%。
在制藥工業領域，截止到2015年，中國共有制藥企業5065家，流通銷售企業46.6萬家，醫藥工業總產值2.8萬億元。目前，我國可生產全球2000多種化學原料藥中的1600多種，化學藥品制劑4500多個品種，疫苗年產量超過10億個劑量單位。在已批準的7000種、12.1萬個化學藥品中，80%是仿制藥，如果經過一致性評價獲得與原研藥等效的話，中國的藥品對於國際市場極具競爭力。
神奇制藥：控股股東一致行動人已清倉減持21.21%股份
神奇制藥28日晚間公告，公司收到《關於股東減持股份計劃實施完畢的通知》，公司控股股東一致行動人11月28日發布的清倉減持計劃已實施完畢。
公告顯示，公司股東貴州神奇投資有限公司的一致行動人——萍鄉新柏強投資有限責任公司，自12月6日至12月28日通過大宗交易方式減持公司無限售條件流通股7675萬股，減持價格區間為12.58元/股至15.65元/股；一致行動人萍鄉柏康強咨詢管理有限責任公司，自2016年12月6日至12月19日通過大宗交易方式減持公司無限售條件流通股36,534,389股，減持價格區間為15.45元/股至15.65元/股。
根據新柏強、 柏康強於 2016 年 11 月 28 日出具的《關於擬減持神奇制藥股份的告知函》， 新柏強、 柏康強自減持計劃公告之日起 3 個交易日後的 6 個月內通過大宗 交易方式分別減持不超過公司總股本的14.37%、6.84%。
本次減持計劃實施完畢後，控股股東一致行動人新柏強、柏康強不再持有公司股票。
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