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對抗衰老和癌癥的細胞自噬拿下2016諾獎 尚未產業應用或令市場失望

幾個小時前，2016年諾貝爾生理學或醫學獎揭開面紗，日本分子細胞生物學家、京都工業大學大隅良典因其在自噬性溶酶體方面做出的貢獻而摘得桂冠，並獲得獎金800萬瑞典克朗，約合625萬人民幣。

大隅良典的研究側重於酵母細胞自噬，在該研究中他“朝著闡明自噬的分子機制和生理意義，作出了開創性的貢獻。”(該點評來自於2012年京都獎，大隅良典是那一年生命科學相關的京都獎唯一獲獎人，在此之前，2010年諾獎得主山中伸彌在2010年也曾獲得了京都獎)。

在諾獎公布的獲獎原因中，對於大隅良典的研究貢獻官方是如此表述的：他的工作不但揭示了一種基本的細胞基質，更多許多疾病的闡明鋪平了道路。

尚無產業應用

不過相比較去年屠喲喲獲獎的“滿屏漲停”，此次諾貝爾醫學獎恐怕會使二級市場的投機者失望了，第一財經記者通過了解得知，相比較此前被媒體和學界高度猜測的基因編輯以及腫瘤免疫治療，細胞自噬目前在全球範圍尚未觸及真正的臨床產業應用，仍處於研究階段，並且距離產業技術的落地還有比較遙遠的一段距離。

“細胞自噬比較類似細胞雕亡，雕亡和自噬是細胞死亡的兩種途徑。它是一個科學研究的現象，結合大隅良典研究的這個途徑，有可能在一些疾病的發生發展過程中起作用，從而產生藥物開發的靶點。”上海東富龍醫療科技產業發展有限公司總經理勞昕元在接受第一財經記者采訪時表示。

“但是細胞自噬本身並不是一個平臺級的技術，所以不會有很大的產業熱點，因為它無法在某個領域馬上應用去治病。相對來說，免疫治療和基因編輯雖然還沒有獲得諾獎，但這兩個技術在產業界卻是多面手。有很多實際臨床應用的案例，所以在熱點度上來說，細胞自噬肯定是差很多的。”

另一位醫療領域投資人高特佳投資合夥人王海蛟也對第一財經記者表達了相似的觀點，“在目前國內上市公司的布局中，還沒有發現與之相關的產業化研究。細胞自噬在抗衰老和帕金森相關疾病的的應用機制上研究更早一些，而抑制腫瘤領域目前是一個潛在的研究方向。”

如何對抗衰老?

“和細胞自噬產業化相關的最主要是關註與藥物相關的靶點和臨床進度，它是一個現象，目前並沒有直接很廣泛的應用。”勞昕元說。

自噬，是一種細胞處於壓力之時消化蛋白質和細胞器的自適應過程，以下幾種情況會導致自噬現象的發生：第一種情況是異源自噬，當一些感染性的例子進入細胞後，細胞就會啟動自噬程序，清除異物，這在細胞消滅病原體上有著重要意義; 第二種情況是細胞的自我修複，在運作一定時間後，一些細胞就會出現受損。自噬能夠吃掉這些舊的細胞器，並把消化後產生的大分子原料用於新細胞的合成。

細胞自噬近年來受到熱捧的一個很重要原因就在於這些機理與疾病的關聯，其中，首當其沖便是對抗衰老。

細胞自噬的典型特征是形成自噬體並呈遞給溶酶體，這一過程在蛋白質和細胞器質量控制中起基礎作用並維持了細胞能量的穩態。一些研究表明，自噬與細胞衰老密切相關，參與蛋白酶和自噬相關調節的BAG蛋白家族中BAG3/BAG1比值在複制性衰老時增高，且BAG3在細胞衰老時能介導自噬的激活。研究還發現在Ras誘導的細胞衰老進程中亦可觀察到較高的自噬活性。

除此以外，對於抑制腫瘤細胞自噬也讓學界充滿期待，近年來大量的研究表明，自噬與腫瘤的發生發展密切相關，許多調節自噬的藥物被用於臨床腫瘤治療的研究中。

不過，對於許多細胞生物學的科研人員來說，相比較細胞自噬，細胞雕亡這個名詞可能更為親切：2002年“細胞雕亡”就已經獲得了諾貝爾生理/醫學獎，而這次，14年後，與之一脈相承的細胞自噬再次獲得了諾獎評審委員會的屬意。

根據科研公開資料，“細胞雕亡”(又稱“程序性細胞死亡”)規律的發現曾讓人們更好的了解了生老病死的客觀規律，而如今，細胞自噬恐怕將會賦予臨床更多的探索意義：它可以幫助人類更有效的延緩衰老、攻克腫瘤疾病，這些臨床應用的領域包括癌癥、帕金森癥、阿爾茨海默以及心肌病。

不一樣的器官，不一樣的衰老

2016年5月13日，意大利韋爾巴尼亞，116歲的Emma Morano坐在家中，旁邊是一幅她年輕時的肖像。世界上最長壽的老人蘇珊娜·馬夏特·瓊斯於5月12日去世，來自意大利北部的116歲老人Emma Morano繼而成為最長壽老人。（東方IC/圖）

（本文首發於2017年4月20日《南方周末》）

人體內的各個組織器官開始衰老的時間是不一樣的。人的味覺和嗅覺衰老最快，因為從6歲開始味覺和嗅覺細胞開始減少。但是肝臟的衰老要到70歲時才開始。因此生物學意義上的衰老其實是一個平均值或中位數，這個平均值在35歲左右。

中老年劃分的混亂

澳大利亞新南威爾士大學完成的一項全國調查發現，中年危機確實存在。澳大利亞人的幸福程度或生活滿意度隨年齡變化呈一條U形曲線，高峰處於15至24歲之間和75歲以後這兩個年齡段。這個描述與近日聯合國官方微博描述“青年”的定義吻合，即15歲到24歲；也就是說，24歲以後（1992年出生）的人已經被劃分到中年人行列。

從生物學的角度看，人和生物體的衰老取決於幾個條件，一是不同組織器官細胞的新陳代謝速率，二是細胞染色體末端的端粒長短，三是個體生存環境、營養和生活方式。這些因素因人而異，因而每個個體進入中老年的時間並不一致。但假設個體的生存環境差不多，衰老的主要因素就看不同組織器官的細胞的新陳代謝速率和細胞染色體的長短。

上述條件也決定了人的各組織器官開始衰老的時間是不一樣的，因此衰老其實在生物學意義上也就是一個平均值或中位數。人的味覺和嗅覺衰老得最快，因為從6歲開始味覺和嗅覺細胞開始減少。但是，肝臟的衰老要到70歲時才開始。因此從中位數看，人的衰老始於約35歲。考慮到真正的衰老還需要好幾年的時間，因此世界衛生組織的定義是：44歲以下為青年人，45-59歲為中年人，60-74歲為年輕的老年人，75以上為老年人。

不過，決定人衰老可能還有更為複雜的因素，如各組織器官更新和生長的能力，人體各器官功能的綜合能力和代償能力等。

最早衰老的人體器官

味覺和嗅覺從6歲開始退化，因此是人體衰老最早的部分。人的一生中最初舌頭上分布有大約10000個味蕾。到老年之後這個數可能要減半。過了6歲，人的味覺和嗅覺逐漸衰退，部分是正常衰老過程的結果。它可能會因為諸如鼻息肉或竇洞之類的問題而加快速度，也可能是長年吸煙累積起來的結果。

大腦和肺臟的衰老是從20歲開始。隨著年齡越來越大，大腦中神經細胞(神經元)的數量逐步減少。人們降臨人世時神經細胞的數量達1000億個左右，但從20歲起開始逐年下降。到了40歲，神經細胞的數量開始以每天1萬個的速度遞減，從而對記憶力、協調性及大腦功能造成影響。盡管神經細胞的作用至關重要，但大腦細胞之間的接觸部位突觸功能的退化對人體造成的沖擊最大。突觸的功能是保證神經信息在神經細胞和非神經細胞(肌細胞、腺細胞等)之間迅速和有效地傳遞。

肺活量從20歲起開始緩慢下降，到了40歲，一些人就出現氣喘籲籲的狀況。部分原因是控制呼吸的肌肉和胸腔變得僵硬起來，使得肺的運轉更困難，同時，還意味著呼氣之後一些空氣會殘留在肺里，導致氣喘籲籲。30歲時，普通男性每次呼吸會吸入約946毫升的空氣，而到了70歲，則降至約473毫升。

皮膚在25歲左右開始老化。隨著生成膠原蛋白的速度減緩，加上能夠讓皮膚迅速彈回去的彈性蛋白彈性減小，甚至發生斷裂，皮膚在25歲左右開始自然衰老。

肌肉和乳房都從30歲開始老化。30歲以後，肌肉衰竭速度大於生長速度。過了40歲，人的肌肉開始以每年0.5％到2％的速度減少。不過，經常鍛煉有助於預防肌肉老化。女人到了35歲，乳房的組織和脂肪開始喪失，大小和豐滿度因此下降。從40歲起，女人乳房開始下垂，乳暈(乳頭周圍區域)急劇收縮。盡管隨著年齡增長，乳腺癌發生的幾率增大，但是同乳房的物理變化毫無關聯。兒童骨骼生長速度很快，只消2年就可完全再生。成年人的骨骼完全再生需要10年。

頭發也從30歲開始脫落。正常人的頭發每天都可以掉幾十根，這是一種正常生理現象。但男性通常到30多歲開始脫發。一根頭發通常從一個毛囊里長3年左右，然後脫落，再長出一根新的頭發來。不過，由於從32歲左右睪丸激素水平的改變影響了這一周期，導致毛囊收縮。每根新頭發都比先前的那根細。最後，剩下的全是小得多的毛囊和細細的短樁，沒有從表皮長出來。

骨骼和生育力35歲開始衰老。25歲前，骨密度一直在增加。但是，35歲骨質開始流失，進入自然老化過程。絕經後女性的骨質流失更快，可能會導致骨質疏松。骨骼大小和密度的縮減可能會導致身高降低。椎骨中間的骨骼會萎縮或者碎裂。80歲時人的身高會降低約5厘米。由於卵巢中卵子的數量和質量開始下降，女性的生育能力到35歲以後開始衰退。子宮內膜可能會變薄，使得受精卵難以著床，也造成了一種抵抗精子的環境。男性的生育能力也在這個年齡開始下降。精子的質量從35歲起開始逐步退化，男人到了45歲，妻子懷孕後流產的幾率高達33％。

白發也從35歲開始生長，多數人到35歲會長出一些白頭發。年輕的時候，人的頭發被毛囊中的黑色素細胞產生的色素染黑。但隨著年齡的增長，黑色素細胞活躍性逐漸降低，產生的色素也隨之減少，頭發顏色褪去，長出來的就是白頭發。

40歲開始衰老的器官

眼睛、心臟和牙齒都是從40歲開始衰老。從40歲開始，眼部肌肉會變得越來越無力，眼睛的聚焦能力開始下降。心臟也是從40歲開始老化。45歲以上的男性和55歲以上的女性心臟病發作的概率較大。隨著身體日益變老，心臟向全身輸送血液的效率也開始降低，因為血管逐漸失去彈性，動脈也可能變硬或者變得阻塞。這是食用過多飽和脂肪造成脂肪在冠狀動脈堆積而致。40歲以上的人開始牙齒退化，表現為唾液的分泌量減少。唾液可沖走細菌，唾液減少，牙齒和牙齦更易腐爛。牙周的牙齦組織流失後，牙齦會萎縮，這是常見的狀況。

腎臟和前列腺從50歲開始老化。腎臟的過濾量從50歲開始減少，腎過濾可將血流中的廢物過濾掉，腎過濾量減少的後果是，人失去了夜間憋尿功能，需要多次跑衛生間。75歲老人的腎過濾量是30歲時的一半。良性前列腺增生困擾著50歲以上的半數男子，40歲以下男子很少患前列腺增生。前列腺吸收大量睪丸激素會加快前列腺細胞的生長，引起前列腺增生。正常的前列腺大小有如一粒胡桃，但是，增生的前列腺有一個橘子那麽大。

腸道從55歲開始衰老。健康的腸道可以在惡菌和益菌之間起到良好的平衡作用。腸道內的益菌數量在人們步入55歲開始大幅度減少。結果，人體消化功能下降，腸道疾病風險增大。隨著年齡增大，胃、肝，胰腺、小腸的消化液流動開始下降，發生便秘的幾率增加。

聽力從60歲時開始老化。60多歲半數以上的人會因為老化導致聽力受損，稱為老年性耳聾，是由毛細胞缺失所致，內耳的毛細胞可接收聲音振動，並將聲振動傳給大腦。

膀胱和聲音是較晚衰老的，從65歲才開始。65歲時，人們有可能喪失對膀胱的控制。此時，膀胱會忽然間收縮，即使尿液尚未充滿膀胱。女性更易遭受膀胱問題，步入更年期，雌激素水平下降使得尿道組織變得更薄、更無力，膀胱的支撐功能因此下降。如果說30歲時膀胱能容納兩杯尿液，那麽70歲時只能容納一杯。這會導致上廁所的次數更為頻繁，尤其是肌肉的伸縮性下降，使得膀胱中的尿液不能徹底排空，反過來導致尿道感染。

聲音也是與年齡衰老較為同步的器官。年齡增長後，人們的聲音會變得輕聲細氣，且越來越沙啞。這是因為喉嚨里的軟組織弱化，影響聲音的音質、響亮程度和質量。人的聲音從65歲開始走下坡路。這時，女人的聲音變得越來越沙啞，音質越來越低，而男人的聲音越來越弱，音質越來越高。

肝臟是最能挑戰老化進程的器官，如果捐贈者不飲酒不吸毒，或者沒有患過傳染病，那麽一個70歲老人的肝也可以移植給20歲的年輕人。

大腦和心智的衰老

不過,需要關註的是大腦認知能力的衰老,盡管我們的心智能力退化也許是在青春期結束和成人之後，但大腦的許多認知功能並非是越老越差，而是表現為”姜還是老的辣”，因為大腦的認知能力如同人的知識和生活經驗一樣，是一種積累的結果，例如語言、推理、分析和常識等能力是越老越“辣”。

美國弗吉尼亞大學的蒂莫西·薩爾斯（Timothy A. Salthouse）等人對2000名18歲到60歲的男人和女人進行了7年研究，得出的結論是，人的心智能力在22歲達到頂峰，從27歲開始就逐漸衰退。這一結論與上述大腦20歲時開始衰老有差異，但是也表明，人在風華正茂時大腦的一些功能就開始衰退了。

薩爾斯等人研究的受試人群大都身體健康，受教育程度高。在研究中要求誌願者必須解決的問題包括視覺難題、回憶單詞和故事情節、文字和符號中的點圖模式。類似經常用來分析包括癡呆在內的智力缺陷和下降的測試。在12項測試中有9項顯示，心智能力最高得分的平均年齡為22歲。而在推理、思維速度和空間可視化3項測試中，受試者27歲時的表現首次出現比22歲高峰時的水平有降低。在37歲時他們的記憶力開始降低。但也有其他的研究顯示記憶能力從42歲開始衰退。

但是，也有研究表明，大腦和心智的衰老才是晚的，應當以腦功能，即認知功能的正常與否來劃分衰老。

正常的腦功能主要依賴於兩個要素，一是腦細胞（神經元）數量的多少，以及腦細胞之間聯系（突觸）的多少和聯系程度的深淺。腦細胞的衰老從20歲開始，隨著年齡增長，大腦中神經細胞的數量會逐步減少。但是，隨著年齡增長，腦細胞的聯系也開始增多和深化，並且新的研究也表明，過去曾認為在出生後就不會產生新的腦細胞的看法是錯誤的，新的腦細胞也會在不同的年齡段產生，只是數量有多有少而已。

就腦細胞的數量和腦細胞的聯系來看，目前也沒有達到一個公認的標準，什麽年齡才算是衰老的開始。不過，如果以認知功能來看，可以看到多數人在工作和生活上取得最大成果的年齡，可借此判斷中年或青年。取得最好業績在不同的行業有不同的年齡段，但是有一類職業具有比較好的認同度，盡管這類職業也只是人群中的少數，即研究人員，其中以獲得諾貝爾獎的年齡段作為劃分標準。

對諾貝爾獎116年歷史數據的統計表明，在所有6個領域（物理、化學、生理學或醫學、文學、和平、經濟學）的獲獎者的平均年齡為59歲，獲獎者年齡最多的分布在60-64歲。以這個年齡段為標準，由於頒獎的滯後性，獲獎者賴以獲獎的成果大多是10-20年以前做出的。即便以20年倒推，多數諾貝爾獎獲得者做出成果的時間應該是在人生的40-44歲之前。因此，世界衛生組織把14-44歲的人稱為青年是有理由的，因為年輕人的大腦反應最快，記憶力最好，推理能力最強，創造活力最大，也最有激情，最能吃苦耐勞。

不過，還有一種劃分是將人的一生分為五個年齡段：0至17歲是未成年人，18歲至65歲是青年人，66歲至79歲是中年人，80歲至99歲是老年人，100歲以上為長壽老人。隨著人的平均壽命的延長，這種劃分也許會在將來被更多的人接受。

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