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2014-09-22-工作日誌-Louise 信璞上海

簡化新藥申請（ANDA）

ANDA是“拷貝型”仿制藥的主要上市途徑。ANDA需要準備的申請材料，除了前述的證明其生物等效性和藥學等效性的資料以外，還有關於其所參考的原研藥 的專利的聲明。ANDA賦予了仿制藥企業利用原研藥臨床試驗數據的權利，理應從制度上保障原研藥的專利權。因此，仿制藥ANDA中的一個重要材料，便是對 專利的聲明。需要註意的是，一個原研藥物可能涉及的專利有許多，ANDA只要求仿制藥申請者對橙皮書中列在該原研藥名下的專利進行聲明。《Hatch- Waxman法案》修訂了《聯邦食品，藥品和化妝品法案》的505(j)部分中的第vii節和第viii節，從而規定了ANDA申請材料需要作出的專利聲 明：

(I) 還沒有這樣的專利信息登記在案；（稱為‘第一段聲明’，PI）

(II) 這樣的專利已經過期；（稱為‘第二段聲明’，PII）

(III) 這樣的專利將在某個日期過期（稱為‘第三段聲明’，PIII）

(IV) 這樣的專利是無效的，或者其專利權不會被本申請提交的新藥的生產，使用或銷售所侵犯；（稱為‘第四段聲明’PIV）

從定義看來，僅采用第一段（PI）或第二段（PII）聲明的ANDA，不構成仿制藥專利挑戰，因為相關專利不存在或已經過期了。當然，品牌藥企業可能通過 補充未列入橙皮書但與該藥相關的新專利從而提起侵權訴訟，包括上述條款中未涉及的“生產方法專利”，因而使這類ANDA也變成專利挑戰的情況，但是這些訴 訟不會在《Hatch-Waxman法案》的框架內影響仿制藥審批，所以仍然不構成仿制藥專利挑戰。

第三段（PIII）聲明對品牌藥廠商的專利權益也有一定的侵占，在Bolar案例之前，品牌藥廠商估計其專利到期後仿制藥還要經過一定時間的臨床試驗和審批（通常數年）才能上市，而現在PIII聲明的ANDA令仿制藥得以在專利過期後立即上市。

第四段（PIV）聲明的ANDA（本文稱為第四類ANDA）則是典型的仿制藥專利挑戰，PIV聲明即為挑戰書。因為這個聲明不僅要提交給FDA，還要在FDA書面受理該ANDA 之後的20天內發給專利和專利藥的持有人。根據美國的法律，這樣的聲明足以構成“故意侵犯專利的行為”，啟動專利糾紛程序。

2014-09-22工作日誌CindyWang 信璞上海

今天上午整理梯瓦制藥公司的相關信息，午飯前和兩位導師開會討論了目前的進度以及之後的計劃。這邊首先匯報一下梯瓦公司的大體資料情況。然後對下午做的印度行業相關信息做一個小結。

（一）梯瓦制藥

目前世界最大的仿制藥公司梯瓦，成立於1944年。自1976年開始進入並購時代，通過不斷的收購兼並，在北美、歐洲、拉丁美洲和亞洲均設有生產工廠。全球市場一美國和歐洲為主，其他主要市場為加拿大、俄羅斯、拉丁美洲，以及日本和韓國。公司主要業務為仿制藥業務、品牌藥業務，輔助業務為OTC和藥品流通。其中品牌藥的明星產品是Copaxone。

梯瓦的在戰略上的轉型相關內容會留到下一階段研究。收購兼並則需要關註，因為此舉為仿制藥領域最顯著的趨勢。就梯瓦公司而言，2004, 2005, 2008, 2010，2011年都有金額超過10億美元的收購項目，收購產品項目包括了仿制藥、品牌藥以及生物藥。針對的市場也不盡相同。

（二）印度仿制藥行業

印度的仿制藥企業數量多，其中規模較大的如：Ranbaxy， Cipla，Dr. Reddy's Lab等。其中Ranbaxy於2008年為日本第一三共所收購。

印度仿制藥行業的發展有其歷史原因。

1947年，印度獨立之時，印度的藥品市場被西方跨國公司壟斷。

1960s，印度的藥品市場都是完全依賴於進口，藥品價格很高。當時，印度的前10大制藥公司有8家是跨國企業的附屬公司。為了打破這一局面，政府設立了5個國有的制藥公司。

1970年，印度頒布了印度專利法案（Indian Patents Act）以及藥品價格控制秩序（Drug prices control order）。專利法案幾乎否定了國外企業的藥品專利，對國內制藥企業的發展起到了較強的推動作用。藥品價格控制則主要是針對基礎藥物的價格進行控制。這兩者的頒布實施，主要目的是將國內藥品價格維持在低位，保障藥品的可得性。許多跨國企業在專利法案的打壓下退出了印度市場。

到2005年，印度制藥行業的合規企業有20000多家，其中250家企業占據了70%的市場份額，前10家企業市場份額合計為40%。從整體來看，大部分企業規模較小，產品同質化嚴重（低壁壘的仿制藥品種），價格競爭激勵。

為了符合TRIPs相關規定，印度在2005年修訂了專利法案。較修訂之前相比，2005版本法案重新引入“西方的專利”概念。這一政策變化，也對國內的產業格局產生了一定影響。影響的部分還沒有整理完畢，明天繼續。

2014-09-23-工作日誌-Louise 信璞上海

2014-09-23工作日誌-CindyWang 信璞上海

今天上午繼續整理印度仿制藥相關資料，下午開始整理日本仿制藥行業的信息。

（一）印度仿制藥行業

昨天說到印度1970年頒布的《專利法》，以及2005年的修訂版本。現在將這兩個專利法的主要區別比較一下。

1970年的《專利法》只承認工藝專利，不承認產品專利，因此印度各個公司能夠以極低的成本對知名品牌的產品使用逆向工程（reverse engineering）進行仿制。

2005年修訂的《專利法》最顯著的特征是對產品專利和工藝專利都予以認可。該版專利法的目的是對制藥業的研發行為進行約束，從而使得印度符合TRIPs的標準。

在1970年到2005年的35年間，印度制藥企業得到資本與技術的積累，為轉型奠定了基礎。印度制藥產業的崛起進程可以概括如下：

1）印度企業將生產的仿制藥冠以新的名稱，獲得本國“簡明新藥”專利，打入被保護的印度國內市場，完成早期資本積累。

2）印度制藥企業在防治過程中獲取了技術、積累了經驗，又依靠低廉的勞動力和原材料優勢，向歐美出口大宗原料藥、中間體、成品制劑和生物制劑等，成為歐美制藥巨頭的供貨商。

3）印度向周邊國家、非洲和中東等國出口仿制藥，價格比歐美藥品低很多，從而占據市場。

4）逐漸滲入歐美市場（主要指大公司），開始在歐美銷售印度生產的“簡明新藥”，並采用仿制歐洲的藥在北美銷售，仿制美國的藥在歐洲銷售的“交叉戰術”，進入發達國家市場。

5）利用自身醫藥研發人才成本較低的優勢（主要為中小型企業），為跨國公司提供藥品研發外包服務，一方面進一步積累資本，同時通過和跨國公司合作。

印度仿制藥行業發展迅速的首要原因是政府政策引導，給予財政補貼。其次，大型企業未忽視研發投入，有益企業轉型；國內生產、研發、實驗成本低廉；技術人才多。目前的形成的優勢局面是：通過FDA認證的企業數量多，企業拿到的ANDA數量居全球第一。

截止2005年度，印度制藥企業基本能滿足國內對仿制藥的全部需求，印度對藥品的進口金額占世界產量很小。印度所進口的藥物品種幾乎都是“救命藥”，以及仍在專利期的新型制劑。出口金額為進口額的3.8倍左右，主要出口市場為美國和俄羅斯。

（二）日本仿制藥行業

日本的厚生勞動省（Ministry of Health, Labour and Welfare）為負責醫療衛生和社會保障的主要部門。政府推崇低價，並且抵制國外企業，保護國內企業。從而導致的結果是日本醫藥企業在研發上投入較低，起步晚。

1915-1945年，日本醫藥行業進軍亞洲大陸。

1945-1952年，日本被盟軍勢力占領，盟軍協助重建了日本的制藥行業。

1950s-1960s，日本的制藥行業得到較快發展。生產仍在專利期的藥品。與此同時，由於資本和關稅的管制，日本制藥企業處於一個被高度保護的環境。

1975-1976年，日本加入OECD以及WIPO, 因此政府放松了資本的管制，引入產品專利法，使得日本企業加大了對研發的投入。與此同時，外國企業進入日本的速度也在加快。

1990s，日本采取三大措施，日本行業領先的制藥公司如武田制藥等，開始全球化拓展。同時，國外企業進入日本市場的也越來越多。

仿制藥在日本的滲透率逐漸提高，但是與美國、德國等國家相比，仿制藥的滲透率比較低。截止2011年9月份，處方量滲透率為22.8%， 金額占比8.8%。分析其主要的社會原因有：

1）日本民族對無品牌藥品安全性以及有效性存在懷疑，對現有品牌的忠誠度很高；

2）對仿制藥企業生產能力和產品品質不信任。

明天繼續整理日本仿制藥的相關信息。

2014-09-24-工作日誌-Louise 信璞上海

2014-09-24工作日誌-CindyWang 信璞上海

今天上午繼續整理日本醫藥行業以及仿制藥行業的相關信息。

日本的全民醫保政策以及人口老齡化現狀，增大了政府的財政壓力。鼓勵民眾使用仿制藥是減輕政府財政壓力的一個途徑。

2002年6月，厚生勞動省（Ministry of Health，Labour and Wealth）宣布有可能使用仿制藥的醫院必須使用仿制藥。其驅動因素是一項名叫“基於診斷過程的綜合評估”的固定費用補償項目，它類似於在美國鼓勵成本壓縮的診斷相關群（DRGs）和預期支付系統（PPSs）。在這個項目中，大的地區性醫院和教學型醫院收到包括藥物成本在內的固定費用，而非各種服務費用。因為成本控制自然增加了醫院的收入，很多選擇了這個項目的醫院（被稱為“DPC醫院”）已經開始越來越廣泛地使用仿制藥。

2007年，MHLW宣布了“促進仿制藥用藥安全行動計劃”（Action Program for the Promotion of the Safe Use of Generics）。目標：2012年的仿制藥市場占有率達到30%（by volume），2007年市場占有率為18.7%。為了達到這個目的，政府對仿制藥的使用采取了鼓勵政策。政府對於使用仿制藥比例超過20%的藥房，給予60 日元/處方的補貼；對於比例超過30%的藥房給予170 日元/處方的補貼。同時，促進如輝瑞等海外醫藥公司在日本國內建立貿易網點。政府預計如果到達這個目標，那麽在2007~2012的5 年間能節省5000 億日元（50 億美元）。

在政府的政策推動，以及國內外市場的互動下，日本市場的仿制藥滲透比率上升速度較快。日本仿制藥市場份額（按照金額和數量的比例）如下圖所示。2013年，金額占比11.4%，數量占比27.8%，低於2007年的政府目標。

盡管日本仿制藥滲透率上升較快，與美國、德國、英國等國家（處方量占比均在70%以上）的差距比較大。

從社會背景的角度來看，其中的原因可以分為：患者、醫生、藥房、企業這樣四個方面。

患者對品牌（尤其是日本本土的老品牌）的忠誠度較高，而不信賴仿制藥。醫生則沒有替換為仿制藥的積極性。藥房在政府補貼與替換仿制藥需要付出的成本之間權衡，更加偏向於專利藥。此外，龐大的日本研發商控制著一定比例的國內市場，使得他們即使在失去專利保護後，也能保證重要的市場份額。與之相反的是，日本沒有為首仿藥提供市場獨占權，因而企業沒有搶仿的積極性。

今天下午開會，Louise講了相關術語定義、ANDA流程、主要仿制藥市場的基本數據情況，我將印度和日本市場的情況作了匯報。接下來的工作是先補充數據，然後開始整理國內的政策情況

2014-09-28工作日誌-CindyWang 信璞上海

今天上午補充了一下日本在藥品價格管理方面的內容，然後開始整理中國仿制藥行業相關政策以及現狀情況。

（一）日本1992年在藥品價格管理方面的改革

1. 1992年改革，提高醫生報酬。1992-2010累計提升17.55%
2. 1992年開始，政府改變定價方式，在藥品價格（批發價格）調查的基礎上實行加權平均定價法，控制藥品批發和零售價之間的差異空間。對藥品定價每兩年調整一次。

日本藥品的價格管理由厚生勞動省醫政局經濟課負責，政府價格管理的範圍為列入醫療保險目錄的所有藥品。在價格管理方面，主要有分類管理、價格管制和定期調整三個手段。
（二）中國與仿制藥管理相關的部門

我國的仿制藥從1998年開始發展。整體來看，目前中國仿制藥行業研發技術水平落後，仿制藥質量標準較低，技術水平有限，與原研藥療效存在差異。政府職能部門的發展如下：

1998年，組建國家藥品監督管理局。主要行使兩大職能：藥政、藥檢職能；藥品生產流通監管職能。

2003年，在國家藥品監督管理局的基礎上組建國家食品藥品監督管理局（SFDA）。

2007年，SFDA頒布新的《藥品註冊管理辦法》，規定“仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品註冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。”

2008年，國家食品藥品監督管理局由衛生部管理。

仿制藥審批上市會涉及省、國家的藥品監督管理局的審批。流程如下：

仿制藥生產企業首先向省、自治區、直轄市的藥品監管部門申報有關資料-->省級藥監部門組織對藥品生產企業進行現場核查-->國家藥品審評中心審核-->國家藥監局針對是否同意開展人體生物等效性試驗進行審批-->申請人根據審批意見完成等效性研究-->國家藥品食品監督管理局再針對是否同意上市進行二次審評審批。

2014-09-29工作日誌-CindyWang 信璞上海

今天上午請假，下午整理中國仿制藥行業的政策。主要整理了與藥品相關的專利法，藥品管理法，和藥品註冊管理辦法。

1.藥品相關的專利法案

我國1984年頒布《專利法》。彼時的專利法，不保護化合物，只保護相關的配方、工藝、制劑等。因此仿制國外的藥品專利不受任何限制。這一時期，我國仿制藥取得了比較大的發展，但總體水平仍然處於低水平重複仿制，對一些有充分的市場利潤空間、仿制難度大的國外專利藥品仍然不能仿制或者仿制效果差。

1993年修訂，將藥品納入專利法的保護範圍。

目前我國使用的是2008年修訂的版本。

2.藥品註冊相關規定

1998年，我國組建國家藥品監督管理局。主要行使兩大職能：藥政、藥檢職能；藥品生產流通監管職能。1998年以來，我國仿制藥行業發展迅速。

2007年，國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒布新的《藥品註冊管理辦法》，對仿制藥註冊流程進行規定。

3.藥品專利鏈接

藥品專利鏈接制度（Drug patent linking）是指國家藥品註冊監管部門在審批藥品註冊申請的過程中，不僅對申請註冊藥品的安全性、有效性和質量可控性進行審查，同時還適度考慮該藥品是否侵犯他人專利權的問題。

該項制度起源於美國1984年的《藥品價格競爭和專利期恢複法》（Hatch-Waxman Act）。

我國現行的《藥品註冊辦法》關於專利鏈接制度的規定主要包括兩點：關於公示制度的規定，關於仿制藥的規定。雖然我國已經建立了初步的專利鏈接制度，但在實際操作中仍然存在一些問題和不足，專利鏈接制度流於形式。

2014-09-30工作日誌-CindyWang 信璞上海

今天上午繼續整理我國SIPO與SFDA兩個部門制定的與藥品生產相關的政策規定，補充了國際專利申請以及醫藥招標政策的內容。下午則整理我國醫藥、仿制藥行業的市場數據。這邊主要匯報一下數據收集的情況。

數據收集主要來源於各個券商的研究報告，由於統計口徑不盡相同，因此數據之間會存在一定差異，但是數據反映出來的整體行業狀況和發展趨勢是一致的。

（一）我國藥品企業現狀

我國藥品企業總體而言，規模小、集中度低、同質競爭廣泛存在。藥監局2012年的數據顯示，我國目前共有化學藥批號超過12萬個，品種僅為7000多個，對應一個品種有18家企業在同時生產，部分品種生產企業超過100家。眾多報道和期刊文章都有提到，2013年仿制藥占國內化學藥市場的比重超過95%。

此外，我國制藥企業的研發投入比重低。以2010年數據為基礎，全部制藥企業中只有1/3的企業進行了研發投入，主要制藥企業的投入比例不到1%。而同期的世界主要專利藥企業和仿制藥企業的研發投入占比分別為16%和6%。

從申萬-醫藥制劑行業的公司數據來看，2006-2013年研發費用占比由1%上市至4%。可以看出我國制藥企業研發投入在增加，但目前整體水平仍然較低。

（二）國內藥品生產批文數量

2007年新的《藥品註冊管理辦法》頒布之後，藥品獲批的門檻明顯提高，獲批數量大幅下降。在瑞銀證券的一份研究報告中，SFDA提供的藥品獲批數量如下圖所示：
（三）仿制藥市場份額
2012年，IMS對我國醫院市場的統計表明，仿制藥份額（處方量）占比達到60%以上，專利藥占比不足10%，其余為中藥。在各類藥品銷售機構的分布如下圖所示：

（四）我國疾病情況統計

從2010年的統計數據來看，城市和農村疾病死亡率最高的是惡性腫瘤，分別占比27.8%和23.6%，接下來依次為心臟病、腦血管疾病、呼吸系統疾病。疾病譜與藥品市場直接相關，與企業的發展緊密聯系。
最後，蹭著祖國母親的福利，十一的天氣據說還不錯的樣子，回家玩一圈咯~

2014-12-09工作日誌-CindyWang liu159159

今天整理中國生物制藥。首先把現金流量表摘錄完畢，然後做了杜邦分析，財務數據看起來比較友好。公司收入增長速度非常快，僅在2006年出現過下滑。凈利潤在2006年和2011年同比下降。毛利率波動不大，近幾年稍有下降，在80%上下波動。凈利率在20%上下波動，近幾年稍有下降。

從高管薪酬來看，業績評價可能以收入為核心，在2006年收入下滑的年份，高管薪資金額下降較多。其他年份之間保持一定增長。總體來說，薪酬比較豐厚。

分部收入也整理好了，從數據來看，2005年由於出售子公司中國科技，從而剝離了生物藥業務，其他年份業務構成沒有變動，藥品（主要是中藥現代制劑和西藥）收入占主營業務收入超過98%。

明天開始逐份閱讀年報，整理年度變動的原因等信息。

另外，需要mark一下的是今天股市的任性行為。看到下面這張圖：

今天的確值得紀念。作為一個剛入市的小散戶的俺，也在風口浪尖all in了一下，而今被大浪拍倒在沙灘上。不過倒覺得是一件好事，從八月份開戶到現在，一直在過好日子，也是該交點學費了。有一句話要時刻記著：當身邊的人都在討論股票的時候，就該考慮如何全身而退了。

恩，明天繼續努力工作！