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基因檢測市場已紅海？第四代技術在前 打破上遊壁壘是關鍵

極客公園 2018-02-22 12:37

一

在購買了 128 臺 Illumina 測序儀後，華大基因成為了 2010 年全世界最大的測序服務商，但它並沒有成為「第一個吃螃蟹的人」，反而因為這樣的身份陷入窘境。

交易結束後，華大基因成為了 Illumina 最大的客戶，占其業務量的 40%。對於賣方 Illumina 來說，現金奶牛誕生了，它立即宣布其配套試劑價格每年將漲價 4%，測序系統直接成為其美國本土銷售價格的 2 倍。

甚至，設備制造商拒絕向華大基因提供基本資料，阻撓其向國家監管部門申請基因測序設備註冊審批；同時，與華大基因合作的儀器商，還以各種借口拖延並終止已購設備的維修，並將價格本就偏高的臨床使用試劑耗材提價近一倍，讓華大基因近 1 億美元的設備險些陷入癱瘓。

這一切的背後，是基因測序產業鏈條的不平衡。基因檢測產業鏈分為上中下三個環節：上遊是測序儀、試劑、耗材，被 Illumina、Thermo Fisher 等少數幾個公司壟斷，中遊提供檢測+生物信息分析的測序服務，下遊臨床、科研等終端用戶。市場集中在產業鏈中下遊，已是紅海，而真正的行業命脈是上遊市場，這塊市場被少數幾家壟斷。

中下遊之所以成為紅海，是因為上遊技術壁壘太高，中遊下遊公司主要買 Illumina 的儀器，然後給醫院提供服務。基因檢測技術是由上遊驅動的。上遊產品對下遊服務類企業成本制約和限制很大。「不把握上遊的話，上遊公司推出一個新的概念可能顛覆整個市場。」田暉博士說。田博士是斯坦福大學的博士，也是安序源的創始人。

也正因為如此，上遊享有強勢的議價權，甚至讓中國最大的基因檢測公司華大基因處於劣勢地位。在遭受上遊儀器商「坐地起價」後，華大基因 2013 年 3 月 18 日宣布以 1.176 億美元收購上遊公司 Complete Genomics。這次收購卻並沒有讓華大基因完全補齊儀器設備核心技術的短板。

事實上，CG 的技術並不能立即應用於華大基因的檢測中。2013 年，業界對 CG 的技術能力就有爭議。美國阿拉巴馬州哈森阿爾法生物技術研究院研究員韓健認為，CG 不能替代 Illumina，「至少沒有看到這樣的數據」。廣泛流傳的比喻則指「CG 與 Illumina 的差距類似於小靈通與 iPhone」。

此外，每年華大基因還要為之付出大筆費用——在被收購前，CG 虧損約 5000 萬美元。媒體援引，直到 2015 年初，CG 的測序儀還起不了太大作用，「華大基因在考慮重新買回 Illumina 測序儀」。這些也造成了 2014 年華大基因利潤的下降。

幾年過去，中國基因測序市場局面並沒有被顛覆。中國中下遊基因測序公司已成紅海。以腫瘤檢測為例，根據基因檢測龍頭公司 Illumina 的測算，在基因檢測所有應用中，目前針對人類第一大殺手疾病——腫瘤的基因測序將會占比最高，市場需求最大, 可達百億市場規模。其中，包括外周血的 ctDNA 檢測在內的液體活檢將是重要方向。

2016 年、2017 年大概有上千家公司在做這個方向，市場瞬間成為紅海。然而很多公司沒有自己獨到的技術，只有一個概念就成立了一個公司，造成了市場過度擁擠。

這只是一小部分，據《財經》雜誌報道，截至 2016 年 9 月，共有 32 家精準醫療公司完成融資，其中 A 輪 20 家、B 輪 11 家、C 輪 1 家；共有 9 家公司得到億元以上的融資。而在 2017 年大概有上千家公司擠進這個市場，但真正挖到金礦的並不多。

即使有類似華大基因這樣的龍頭公司的努力，上遊壁壘始終未被打破。這既是一個困境，又是一個機會——這意味著，誰先突破上遊技術，誰就有機會挑戰壟斷者的地位，甚至縮短產業鏈條，重構中下遊產業鏈。

二

「我們沒有接受他們的收購。原因是他們給出的價格遠遠低估了 Illumina 的市場份額和自身價值，」Illumina 全球副總兼首席官 Tristan Orpin 在羅氏開價 67 億美元、第二次對其邀約收購時表示。

羅氏和 Illumina 分別是各自領域的老大，前者占據體外診斷市場的三分之一，後者占據基因測序市場的 70% 以上。

然而間隔僅短短幾個月，羅氏再次邀約，價格漲了 15 億美元。面對羅氏的強勢入股，Illumina 管理層最終發動「毒丸計劃」，不惜以犧牲自身股價的行為，攤薄對方的股權，使得羅氏最終放棄。

表面上，這是一個大魚吃小魚的資本故事。以羅氏集團為龍頭的體外診斷目前有數千億元的全球市場。截止至 2016 年年初，羅氏以 2192.63 億美元排名全球藥企市值第二。而 illunima 的市值僅為羅氏的零頭。事實上，兩家公司的資本爭鬥的背後，是行業解決辦法之爭，是未來趨勢之爭。

未來診斷和測序將實現融合，融合過程中，診斷和測序誰的路線會最終勝出，誰就有可能領導這場趨勢變革。

而技術的叠代對這個行業的排名和市場占有率有著極大的影響，路線的選擇本質上就是技術叠代的比拼。

在這場戰爭里，羅氏扮演著臥薪嘗膽的角色——Illumina 曾通過技術將羅氏清出基因檢測市場，而羅氏正準備用更新的技術奪回市場主導權。

2007 年，羅氏曾是這個市場的王者。羅氏以 1.55 億美元現金和股票從 CuraGen 收購了開創二代基因測序技術先河的 454;並在此後的幾年里，羅氏憑借 454 成為二代測序市場的領頭羊。

而 Illumina 占下了這片江山。原因在於 2013 年，新上市的測序儀如 Illumina 的 MiSeq 等，通過價格的競爭，通過通量的競爭，對 454 技術帶來沈重的打擊。戰爭悄然結束，羅氏慘敗。2016 年羅氏黯然宣布關閉 454，並裁掉約 100 名員工。

羅氏的撤退並非意味著放棄這個市場，相反，它產生了對這塊市場極大的焦慮和欲望。因為它看見了，5-10 年之後，體外診斷市場很可能以基因測序為主，這意味著 5-10 年之後誰能夠掌握基因測序的關鍵技術，誰就有可能變成體外診斷市場的新領導者。

羅氏剛輸了一仗，而如果再輸下這一仗，那可能就是把龍頭老大的位置拱手讓給目前測序的老大 Illumina，甚至將被時代永遠地拋棄。

外界看來，illunima 是不怕這場戰鬥的。因為通過過一系列收購、戰略合作等手段，Illumina 業務範圍早已滲透測序行業上、中、下遊，連續多年被 MIT 評為「世界最智慧的公司」。

羅氏並未正面作戰，而是在前線修築戰壕——羅氏一直在布局基因測序，並且是更先進一代的技術。因為羅氏知道，這場戰役是技術叠代之爭，只有通過新一代技術，才能直接與 Illumina 競爭。羅氏以 3 億 5 千萬美元收購第四代基因測序技術公司 Genia。羅氏同時也布局了第三代，包括投資了 Pacific Biosciences 等公司。

第四代技術布局，或將成為羅氏的入場門票——現有的二代技術平臺上已經失敗了，所有人都在找一個新的突破口，就是往第四代這個技術走，並全力以赴在做第四代。

當前市場上，第二代是領先的，但存在明顯的兩大約束：一是需要分子擴增，二是使用光學系統檢測。先來說分子擴增：由於單個 DNA 分子產生的信號太弱，無法被檢測系統識別，需要進行生物放大。在放大的過程中，有的片段更容易被放大，有的較困難，這就產生了不均一性，最後導致有些片段的數量過低，在檢測過程中被漏掉，其所攜帶的信息也就丟失了。分子擴增流程還限制了讀長，即有效測序長度。Illumina 二代測序儀的最大讀長在 300 個堿基以下。對比一下測序的對象：人類生殖細胞（單倍體）的 DNA 總長 32 億對堿基；體細胞（二倍體）是生殖細胞 DNA 總量的兩倍，分布在 23 對染色體里，即 64 億對堿基；其中最短的 Y 染色體中 DNA 的長度也達到了 5900 萬個堿基。

用 300 個堿基長的片段拼出人類基因組單倍體是個什麽概念呢？如果人體 DNA 是一本書的話，需要把這個書撕碎成小碎片，然後再重新拼起來。那麽每個碎片有多小？打個簡單的比方：當下火爆的暢銷小說《權利的遊戲》5 部大約 200 萬字，相當於將每個字撕成 5 份，再拼成一整部書。可想而之，這是個如何複雜的過程。而越複雜的系統，出錯的可能越大，這是二代測序技術的一大短板。

再來說光學檢測系統的局限性。光學檢測系統已經為大眾熟知：照相機、手機鏡頭都屬於光學檢測範疇。攝影愛好者都知道，在低光環境下照相難度比較大，所需曝光時間長；這是因為光信號弱，需要通過時間代償來增加強度。二代測序中的光信號來自熒光標記，其強度相當於夜空里的並不明亮的星星。為了提高檢測準確率，除了使用上文提到的分子擴增，還需要用到靈敏的光學器件。如 Illumina 最新推出的 iSeq 就用到了 CMOS 光學傳感器。靈敏光學傳感器的成本較高，這也是二代測序儀價格較貴的原因之一。為了配合光學檢測系統，二代測序的測序流程都包含了循環同步洗脫程序，即每測一個堿基，都需要進行清洗以除去背景光學噪音。以 Illumina 為例，其采用的邊合成邊測序可逆終止子化學要求每延伸一個核苷酸，就要進行一個循環的熒光檢測，裂解熒光基團，洗脫。這是 Illumina 的標誌性技術，卻也有著不可忽視的缺點：測序時間長。

這兩個缺點造成了很多場景沒有辦法應用，比如走出大型檢驗中心直接進入基層醫院和診所，以及更廣闊的個人消費市場。技術叠代要做的事情就是解決這兩個問題。國際市場上主流測序平臺由美國 Illumina、Ion Torrent、 Roche 454、 Pacific Biosciences 這四大生產商制造。其中 Ion Torrent（2.5 代）和 Pacific Biosciences（三代）的技術是在 Illumina 上叠代的，但是仍未能撼動其市場地位。

這是因為 2.5 代和三代各有局限。2.5 代的代表是 Ion Torrent，其技術特點是使用離子感應場效應晶體管取代光學傳感器，簡單來說就是將複雜昂貴大型的超敏「照相機」換成了小型的芯片，用以檢測生物信號轉換成的電信號。這一變革大大降低了儀器成本，一舉占領了中國 50% 的市場。然而，其生物信號的產生依然依賴於焦磷酸測序技術，在精確度上無法與 Illumina 較量，並且沒有解決分子擴增步驟帶來的讀長短等問題。

第三代的突破在於去掉了分子擴增步驟，即所謂的單分子測序。單分子測序在生物學及臨床診斷領域具有劃時代的意義。分子擴增步驟會引入人為誤差，對一些需定量的應用顯著不利，如 RNA/cDNA 測序等。單分子測序解決了這一難題；而樣品制備步驟的大大簡化則滿足臨床診斷的訴求。然而，其配合單分子測序的檢測部件是比二代測序儀更為高精尖的光學儀器，因為失去了分子擴增帶來的信號放大，導致成本直線上升。以三代技術的傑出代表 Pacific Biosciences（PacBio）為例，其平均測序成本是 Illumina 的十倍以上。這在價格敏感度高的市場中競爭力不高。因此 PacBio 雖然在生物學上做出了重大突破卻只占有全球 3% 的市場份額。

第四代的出現是顛覆性的：不僅能做到單分子長讀長測序，還實現了檢測部件芯片化從而大大降低成本——第四代技術是單分子測序，核心在於長讀長、小型芯片化、適合臨床應用市場。這正是測序發展趨勢：測序和診斷的融合。

學術和工業界一致認為目前二代測序技術，最可能由第四代測序技術取代。

羅氏看到了這個機會，第四代技術有顛覆 Illumina 的可能。原因在於，測序真正運用到臨床診斷，因為精準醫療這個概念基本上也是建立在測試的基礎之上，所以要想把精準醫療真正運用到造福人類上的話，就要兩者相結合。

但 Illumina 主要壟斷的還是研究市場，二代技術的兩個局限，讀長短和價格高，制約它在臨床診斷上的應用。大部分手續相當複雜，整個測序流程非常複雜。

Illumina 要想進一步發展就要走出研究市場的局限性，就必須往診斷市場走。Illumina 自己也在布局第四代，早年投資了第四代公司 Oxford Nanopore。但因為商業化協議糾條款的紛問題，失去了對這公司的控制，這起投資最後成為了財務投資，對 Illumina 的戰略布局失效。這個公司在市場上融資非常成功，估值超過了十幾億英鎊。從另一個側面也說明了市場對第四代技術的信心。

田暉博士的團隊研究出了第四代的新路徑，通過智慧生物芯片解決上遊的痛點——從生物信號轉化，電信號檢測到生信處理，完成基因檢測。並且，智慧生物芯片具有高靈敏度、高通量的特點，方便快速檢測，小型廉價。這項技術能將整個產業鏈縮短，打破上中下三遊的布局——因為基因檢測能直接走進臨床診斷。

這是第一家第四代基因測序的中國公司，但不會是唯一一家。這個市場還在以超快的速度增長，根據摩根斯坦利的數據，2014 年基因測序市場規模是 160 億美金，到 2018 年可能會成長 3 倍，即 460 億美金。除了腫瘤檢測之外，產前預測等多個應用方案將帶動整個市場進一步繁榮。唯一需要的就是真正有技術壁壘的團隊加入進來。

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