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諾華發現殺死癌細胞的“膠水”

在許多癌癥中都有涉及的磷酸酶SHP2,在遇到一種“分子膠”一樣的新型藥物候選時竟然統統保持“沈默”!這是瑞士制藥商諾華生物醫學研究所在《Nature》上發表的最新研究成果。實驗還證明這些“分子膠”能殺死小鼠體內的人類癌細胞。

磷酸酶是一種在多種細胞信號通路中發揮重要作用的蛋白。過去幾十年,科學家們在磷酸酶上已經花費了無數時間,卻難以開發出以它們為靶標的藥物。諾華科研人員的這項發現,也讓整個醫藥行業振奮。

研究團隊在對SHP2的研究中,鑒定了幾個化合物能夠像膠水一樣,通過粘合這些蛋白質將其“沈默”關閉。通過晶體學和遺傳突變實驗,科學家們發現了一個化合物能夠填補蛋白質靠近鉸鏈處的一個孔,像膠水一樣把所有東西“粘”起來。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上。實驗證明,癌細胞最終消失了。

目前諾華的團隊正在對這種抗腫瘤“膠水”進行優化,從而達到能在人體上試驗的標準。諾華也成為第一個發現能夠阻止這個重要靶標藥物的團隊。

SHP2的重要性是在一個大型的基因敲除實驗中被發現的。諾華的研究人員以390個人類癌癥細胞系為對象,逐一敲除了7500個基因(約三分之一人類基因組),來觀察細胞出現的問題。該研究小組發現了一個驚人的模式:在一個或多個酪氨酸激酶受體有改變的細胞中,SHP2的降低讓癌細胞幾乎“殘廢”,也就是說癌細胞的生存依賴於SHP2。

而最早提出將SHP2作為靶標的科研人員是華人科學家Chen Yingnan,畢業於哈佛醫學院的Chen,在2007年就曾提出:“過去5年里,我們發現SHP2比最初想象的更加重要。”

文章的第一作者,諾華生物醫學研究所分子藥物負責人Pascal Fortin解釋道:“SHP2就像一個鉸鏈一樣工作,當它打開時才有活性,關閉時就喪失功能,於是我們就想如何能夠讓它持續保持關閉。”他還表示,研究團隊開始將目光投向SHP2不同的構象,琢磨它的鉸鏈結構。

據諾華方面介紹,這項發現具有治療各種難治性血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力,可能影響相關的腫瘤免疫學領域,因為有一些證據表明SHP2可以調節免疫功能。

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