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深度剖析諾貝爾醫學獎:大腦GPS 究竟是個什麽東東?

來源: http://news.iheima.com/html/2014/1007/146303.html

本文作者為劉芳德博士,是英國帝國理工學院研究員,主要研究方向為腦外科微創手術機器人,以“高斯”筆名長期為國內外科技媒體撰寫專業文章,也曾為i黑馬網寫過有關手術機器人的稿件。本文是我們約請他就諾獎得主寫的特稿。

i黑馬導讀:10月6日,諾貝爾醫學獎揭曉,獲得者是一位英國科學家及兩位挪威科學家,研究方向為大腦定位系統(GPS)。人就是一部計算機,每天的日常思考,如自己在哪兒、A地到B地怎麽走等,大腦都經過了極其複雜的運算。三位獲獎者的理論對這個過程進行了全面揭示。



2014年的諾貝爾醫學獎己經揭曉,第一時間聽到消息與獲獎人,我感到驚喜又意外。在自己的研究過程中,曾經UCL神經學研究團隊有過合作,而且熟知place cell和grid cell的研究成果。UCL在神經感知學上的成績跟實力是不容置疑,但是沒有想到最後會得醫學跟生理學獎。自己根據理解對place cell跟grid cell的研究跟影響談一下自己的看法。
 
之所以說意外,是因為此次獲獎研究並不是傳統意義上的醫學。嚴格的說,應該算是感知學,跟心理學和行為學關系緊密。研究目的也不是治療疾病,而是理解大腦運行的機制。感知學研究中,處於核心地位的常常是數學家跟計算機科學家。從計算機角度說,我們也可以叫做大腦的反向工程,是人工智能研究中的一個方向。這次諾獎主要頒發給理解人腦空間思考能力的研究,除此之處,在這個領域中還有幾個方向非常有意思,如視覺、運動控制、語義記憶、情感。神經感知學最初被視為醫學一個分支,目前很多時候會被視為信息科學,還有一些人把這個學科看成是終級哲學。自達爾文之後,我們知道人不過是一種動物,而神經感知學之後,我們知道人腦不過就是部計算機,思維只是信號處理過程。
 
在神經感知學研究中,跟語義情感相比,空間思維這個方向爭論己經較少,證據充分而且理論完備。在諾獎的介紹中,說成是大腦的GPS,這是個很形像的比喻,但是並沒有充分揭示其複雜性。生物的空間定位問題跟飛機的定位本質是一樣的,這個問題並不簡單。任何一個定位系統必須要有傳感器及信號處理系統,幾何計算器系統。在航空中,我們有GPS和雷達,信號用數字編碼,幾何計算用數字計算機。問題是老鼠怎麽做的呢?傳感器老鼠可以用視覺聽覺觸覺,信號用神經脈沖,如何從這些視覺聽覺信號中提取空間信息一直是計算機科學中的一個難題,更有意思的問題是,老鼠會不會幾何與數學計算,如果老鼠不會,那它怎麽進行空間定位;如果老鼠會,那幾何學究竟是希臘人發明的,還是老鼠發明的呢?其實還有一個更有意思的問題,數學幾何這些邏輯學究竟來源於天才的創造,還是我們一種固有的能力,早己經被硬編碼到了大腦中?今天諾貝獎的研究,最終揭曉就是這些問題。
 
第一個突破是由ucl的John O’Keele做到的。John在海馬體中找到了“位置”細胞。值得註意的是,位置細胞並不是坐標,位置細胞用來標記在空間中不同位置的感知體驗,而海馬體是有持久記憶功能,place cell是實際揭示了記憶按空間組織的方式。我們只知道在不同位置,我們的視聽鹹受不一樣,也知道不同的視聽感受對應不同的位置。place cell並沒有幾何計算的功能。在實驗中,place cell改變管道的形狀,激活狀態沒有顯著變化。place cell之後,又發現了orientation cell、grid cell與boundary cel、orientation cell標識頭部方向的細胞,跟place cell 功能類似,只是處理的傳感器信息不同。boundary cell通常被認為標識空間障礙的,是最後被發現的,grid cell被發現之後,boundary cell的存在幾乎在理論上就確定了。grid cell信息功能非常豐富,回答了空間智能的核心問題,所以發現者May-Britt Moser and Edvard I. Moser分享了諾貝爾獎。在神經學中,grid cell 位於視覺信息跟記憶海馬體的接口位置。如果把記憶海馬體,想像成硬盤,眼睛想當於攝像頭,grid cell大致相當於內存。
 
grid cell的發現表明老鼠在定位的過程中,空間是被分成有等邊三角形。這個由三角形構成的地圖的結構跟形狀是固定不變的,只是在開闊的空間中三角形變大,在陜小的空間中三角形變小。在三角形中間時,用了一種類似於barycentric coordinates(到三角形三個頂點的距離)的原理定位,這跟今天的GPS原理是一樣的。Grid Cell除了有幾何計算的功能,還有數值積分功能。可以在大腦中,把老鼠自己的運動積分畫在地圖上。至此,困擾人類幾千年的問題有了答案。歐氏幾何其實是生物固有的一種能力。老鼠除了歐氏幾何,還會二維的向量代數,跟數值微積分計算,這些寫在了我們的基因中。在諾獎得主的工作之上,目前我們己經可以通過電極信號來計算出老鼠的位置,也有研究人員通過改寫place cell,修改老鼠對空間跟環境的記憶。
 
place cell研究跟grid cell研究對今天的人工智能特別是機器人系統啟發很大。place cell其實是空間索引的數據庫,而grid cell是幾何計算器。在信息組織上,place cell描述的是個拓撲空間,而grid cell描術的是歐氏空間。這種組織跟我們目前計算機科學中的技術完全不同,並有非常強的優勢。舉一個例子,我們現在的計算機系統中,老鼠問計算機我在哪,計算機會說北緯30度,老鼠又問冰激淩在哪,計算機會說30度1分。對老鼠而言,這類信息處理起來很困難,因為老鼠身上沒有雷達。如果問place cell冰激淩在哪, place cell會說向前走,看紅燈左轉,再向右走,看見一個紅房子,門進去桌子上的就是。它的信息跟老鼠感知的信息很接近,另一點是冰激淩位置發生一些變化後,也還適用。當老鼠出門之後,就開發在grid cell上畫圖。老鼠的耳朵起到了加速度傳感器的作用,grid cell就對老鼠的運動積分。如果當老鼠返回的時看見貓了,它就在grid cell在將貓標識成障礙,自己繞道回來。
 
我們可以看到,空間思維能力對生物的生存其實是至關重要的。飛機的定位系統簡單,但很難同環境結合起來。而生物學的定位方法是建立在環境感知基礎上的,它擁有很好對環境變化的適應能力,而且跟運動控制跟視覺聽覺系統結合的更好。這些特點在目前的自主駕適汽車跟智能機器人的研發中,是核心的問題。一般來說,飛機的系統只能支持簡單的定位,而生物的定位系統可以支持更為複雜的決策。
 
大腦GPS系統的研究在醫學上可以用來治療部分腦病,而且也提供腦病病人開發植入芯片的空間。可以說matrix跟inception的己經在原理上可以實現了。但它更主要的作用是在人工智能領域。UCL神經學研究團隊的幾個研究員,創立的一個叫DeepMind的公司,主要的目標就是按神經學的原理設計智能機器人,讓機器人像人一樣思考。最近DeepMind的機器人可以不用任何人教,坐在計算機看一會就會玩電腦遊戲,這家公司去年被谷歌收購。而且歐盟啟動的歐洲大腦計劃可以看成是一個放大此次諾獎的研究方法。計算機算法的研究己經退居二線,反向腦工程目前處於智能研究的最前沿。

普通人可能感覺計算機科學的進步只是四核手機從1999元變成了八核的1799元,但是更深刻的變化己經發生。這次諾獎再一次展示了歐洲學者喜歡問跨學科基本問題的特點:什麽是空間,什麽是時間,什麽是質量,什麽是思想,什麽是生命。在這些問題上,歐洲的天才們又領先了四十多年。四十年之後,我們越來越感受到他們思想的力量。作為造物者的信使,John O´Keefe,May‐Britt Moser 和 Edvard I. Moser值得全人類鼓掌和尊敬。
深度 剖析 諾貝爾 諾貝 醫學獎 醫學 大腦 GPS 竟是 什麼 東東
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中國的第一個諾貝爾科學獎:女科學家屠呦呦獲醫學獎!

來源: http://www.yicai.com/news/2015/10/4693763.html

中國的第一個諾貝爾科學獎:女科學家屠呦呦獲醫學獎!

果殼網 2015-10-05 18:44:00

在中國,公眾與科技界對諾獎的渴望是勿需掩飾的事實。順理成章地,在今年諾獎頒布前那個熱騰騰的9月,關於屠呦呦的報道,少不了這幾句點評:“離諾獎最近的中國女人”,“值得獲諾貝爾獎。”

北京時間下午17:30,2015年諾貝爾生理學或醫學獎公布,獎項被分為兩部分:

一半授予William C. Campbell和大村智為其在治療蛔蟲引起的感染方面作出的貢獻;

另一半授予屠呦呦,以表彰她對瘧疾治療所做的貢獻。

下文《發現屠呦呦》,寫於2011年屠呦呦獲得號稱“諾貝爾獎風向標”的拉斯克獎之後,作者為科學松鼠會的小薊。

特殊時期的秘密任務

拉斯克獎獲獎者視頻訪談,屠呦呦正襟危坐,嚴肅宣布“我叫屠呦呦。”一句話說完,才像忽然想起什麽似的,嘴角上翹,勉力笑了一下。也許,她還不習慣這個獎項給平靜生活帶來的變化。

頒發於諾貝爾獎之前,拉斯克獎以獲獎者與諾貝爾獎得主的高重合率而聞名,被譽為諾貝爾獎風向標。在中國,公眾與科技界對諾獎的渴望是勿需掩飾的事實。順理成章地,在今年諾獎頒布前那個熱騰騰的9月,關於屠呦呦的報道,少不了這幾句點評:“離諾獎最近的中國女人”,“值得獲諾貝爾獎。”

9月25日,她家鄉的一份報紙說:“區文保所致電本報,想以名人故居的形式保護好屠呦呦的故居……”

那座要求保護的居所位於寧波,1930年底,屠呦呦出生在那里。她是家里5個孩子中惟一的女孩,名字典出“呦呦鹿鳴,食野之蒿”,意為鹿鳴之聲。名字是父親起的,當時,並沒人預料到詩句中的那株野草會改變這個女孩的一生。

家鄉人在那份報紙的頭版上回憶,讀書時的屠呦呦“長得還蠻清秀,戴眼鏡,梳麻花辮”;讀中學時,她“成績也在中上遊,並不拔尖”,但有個特點,只要她喜歡的事情,就會努力去做。1951年,屠呦呦入北京醫學院藥學系讀書。在那個年代,身為女孩能夠接受大學教育,她說“很幸運”。

大學畢業,她被分配到中醫科學院中藥研究所工作,之後55年里,除參加過為期兩年半的“西醫離職學習中醫班”,她幾乎沒有長時間離開過東直門附近的那坐小樓。她最優秀的研究工作完成於1969年至1972年之間,正值“文革”時期。

1969年,屠呦呦所在的中醫研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發任務,那是一個不小的軍事計劃的一部分,代號523,誌在幫助北越政府“打擊美帝”,方法是尋找有效的抗新藥——在1960年代的東南亞戰場上,瘧原蟲已經對奎寧類藥物產生了抗性。

從中草藥中尋找抗瘧成分並不是新鮮主意。1941年,來自上海的藥理學家張昌紹就曾嘗試利用中藥常山治療南部沿海地區流行的瘧疾,1946年和1948年,他分別在《科學》和《自然》上報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是,張昌紹於1967年自殺,而另一些原本致力於此的科學工作者正被關牛棚、靠邊站。

最初的523任務中,有嘗試中草藥和針灸抗瘧功效的研究小組,卻沒有中醫科學院的參與。直到1969年,為了“加強中草藥方面的研究力量”,中醫科學院應召加入,屠呦呦也隨之參與了項目。當時她38歲,職稱是助理研究員。

因為具有中西醫背景,而且勤奮,在那個資深科學家大部分已被打為右派的年代,屠呦呦很快被任命為研究組組長,帶領一個小組的成員開始查閱中醫藥典籍,走訪老中醫,埋頭於那些變黃、發脆的故紙堆中,尋找抗瘧藥物的線索。

耗時3個月,從兩千多個方藥中篩出640個,又鎖定到一百多個樣本,最終入選的胡椒“雖對瘧原蟲抑制率達84%,但對瘧原蟲抑殺作用並不理想”。青蒿是當時的191號樣本,雖然曾經有過68%的抑菌率,複篩結果卻一直不好。

很長一段時間,這種不起眼的菊科植物都不是最受關註的藥物,直到有一天,屠呦呦決定:用沸點只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿。這抓住了問題的關鍵——溫度正是青蒿素提取的關鍵。

青蒿、黃蒿、青蒿素

在各種傳說中,這個場景往往被描述為:在某一天的淩晨或者深夜,閱讀葛洪的《肘後備急方》時,屠呦呦被靈感擊中——那本古方上說:“青蒿一握 ,以水兩升漬,絞取汁,盡服之。”然而,真實的實驗卻是繁複而冗雜的。

閱讀過屠呦呦部分實驗記錄的美國國家衛生研究院瘧疾研究室研究員蘇新專認為,“她的實驗設計還是非常嚴謹的。”在2009年出版的專著中,屠提到了當時的一系列實驗,“青蒿成株葉制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,揮發油無效。乙醇冷浸,控制溫度低於60℃,鼠瘧效價提高,溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠瘧效價顯著增高且穩定。”

她還特別提示:分離得到的青蒿素單體,雖經加水煮沸半小時,其抗瘧藥效穩定不變,“可知只是在粗提取時,當生藥中某些物質共存時,溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用”。

在那個特殊時期,不需要個人署名的論文,新的發現迅速變成了集體的財富。1972年3月8日,在南京一次會議上,以“毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥”為題,屠呦呦匯報了自己在青蒿上的發現。很快,雲南和山東等數個研究小組借鑒了她的方法,對青蒿進行研究。

自己的發現公布後不久,從黑色膠狀的青蒿乙醚提取物中,屠的研究小組獲得了他們起名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結晶。這種結晶在臨床前的動物毒性實驗中表現出了對實驗動物明顯的心臟毒性。是否執行原方針,盡快拿到現場進行臨床試用觀察?屠呦呦和她的“單位”選擇了富有當時特色的解決方式——先由3位科技人員進行“探路試服”,“由屠呦呦帶頭共3人,經領導審批,住進中醫學院附屬東直門醫院……”

探路試服顯示,青蒿素Ⅱ沒有毒性,但後來在臨床上的表現卻不那麽令人滿意——“效果不好,又出現了較明顯心臟毒副作用”,原計劃的14個病人,只做了8例就中止了臨床試驗。最終,由雲南藥物研究所用汽油從當地的青蒿變種——大頭黃花蒿中提取的青蒿素,在廣州中醫藥大學李國橋主持的臨床試驗中展示了極好的抗瘧療效。

之後,1976年,上海有機化學所的周維善研究小組測定了青蒿素的化學結構,也發現了青蒿素全新的抗瘧機理:青蒿素中存在一種全新的結構過氧橋。後來,因青蒿素不溶於油和水,無法使用針劑,對已不能進食的重癥瘧疾患者,幾乎束手無策。上海藥物所合成了可以制成針劑的蒿甲醚,那是第一個由中國發現的全新化學結構的藥品。2001年,WHO將複方蒿甲醚等青蒿素類複方藥物作為一線抗瘧藥物在全球範圍內推廣。

1977年,為了趕在國外發表的前面,表明青蒿素為中國人發明,由屠呦呦所在的中醫研究院,以“青蒿素結構研究協作組”的名義在《科學通報》上首次發表了青蒿素的化學結構。

2011年8月中旬,北京大學生命科學院院長饒毅在博客中發表了關於青蒿素發現的故事,藉此提示對中藥應有的研究方式:了解中藥更明確適應癥、有更好療效,世界才能接受,真正適合的病人才能得到幫助。然而,之後拉斯克獎的頒布迅速把公眾對青蒿素的討論從傳統中藥引向了其他的方向。

個人主義與集體主義的交鋒

拉斯克獎引發的第一個疑問是:為什麽青蒿素沒有拿到國內的科技大獎,反而先拿到了國外的大獎?

科學界主流的答案是:沒法確定獎項的歸屬。屠呦呦獲獎後,中國科協主席韓啟德在一次公開場合的發言中曾表示:“青蒿素的發明,一直是我國引以為豪的科技成果,但僅僅由於難以確定成果歸宿而一直沒有得到足夠的表彰和獎勵……”而饒毅認為,青蒿素的發現史,“有助於了解中國大科學計劃、大協作的優點和缺點”——兩彈一星是成功的例子,而青蒿素的經驗並不同於兩彈一星。

1978年,523項目的科研成果鑒定會最終認定:青蒿素的研制成功,“是我國科技工作者集體的榮譽,6家發明單位各有各的發明創造……”在這個長達數頁的結論中,只字未提發現者,只是含糊地說:北京中藥所,1972年12月從北京地區青蒿植物中提取出青蒿結晶物,實驗編號為“青蒿素II”,後改稱青蒿素。當然,“青蒿素”的名稱也是來自那次會議。

鮮為人知的是,青蒿素主要產自黃花蒿和大頭黃花蒿,而在植物學界中,菊科很難分類,於是,“按中藥用藥習慣”,523計劃的成果鑒定會上,“將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種,而其抗瘧成分隨傳統中藥定名為青蒿素”。

大協作的抗瘧新藥研發計劃按照預定的軌道勝利謝幕。然而,很不幸,後來的一切並不像那份文件所希望的:“排名爭議達成一致。”後來的幾十年中,被認為不夠“淡泊名利”的屠呦呦成了整個團隊中讓人頭疼的因素,她個性中執拗的方面也慢慢顯現了出來。

中信的青蒿素項目經理劉天偉在博客中提到,2004年,泰國瑪希敦獎將5萬美金和一枚獎章頒發給了青蒿素研發團體,大多數青蒿素研究參與者贊成將這筆獎金捐給盛產青蒿的四川酉陽地區的中學。這時,屠呦呦提出,必須先明確她個人應該享有50%以上獎金的份額,然後,由她以個人名義捐給酉陽……523項目中蒿甲醚的發明者李英確認了這個故事的真實性,“這筆錢因屠呦呦的反對,至今未落實是真的。但她提出的方案,我沒有直接看到,而是間接聽到的。”

2009年,屠呦呦出版了專著《青蒿及青蒿素類藥物》,但因為引文署名的細節,馬上有人撰文批評她:未能充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用——這正是反對方的主要理由——他們認為,屠呦呦誇大了自己的研究組在523中的作用,誇大了自己在研究小組中的作用。

饒毅在文章中曾提到:“我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難,不理解她把中醫研究院的原始材料至少有段時間收藏在自己家,不願給我們看。” 但查看過軍事醫學科學院一些相關的非公開資料後,他還是得出結論:屠呦呦在青蒿素的發現過程中起了關鍵作用,因為,她的研究組第一個用乙醚提取青蒿,並證實了青蒿粗提物的高效抗瘧作用。在拉斯克頒獎期間陪同過屠呦呦的蘇新專也認為,屠呦呦是那場發現中的關鍵人物——“她是把青蒿帶到了523任務中的那個人”。

9月24日晚,拉斯克獎頒獎會後,屠呦呦告訴來訪的新華社記者:“這個榮譽不僅僅屬於我個人,也屬於我們中國科學家群體。”但卻有業內人士私下指出,“她從來沒有承認過別人的工作,現在的致謝被認為是缺乏誠意的。”

之後,《科學》雜誌的網絡報道稱:“拉斯克獎重新點燃一個爭議:是否應該把研發出強有力的抗瘧藥物——這個文化大革命期間政府一個大規模項目的成果——歸功於一個人。”

李英表示,拉斯克獎評委會這次“不了解中國的實際情況,把當時由全國 523 辦公室領導的數十個課題組都劃歸屠呦呦領導了”。而蘇新專則提到,從青蒿到抗瘧良藥,各種各樣人的貢獻肯定少不了,但拉斯克獎並沒有頒給整個組織,應該是因為, “作為一個鼓勵科學發現的獎項,拉斯克獎傾向於只授予最初始的發現者。”

這僅僅是一場美式個人英雄主義與中式集體主義的交鋒嗎?“文革”時期的科研工作方式就是只有集體沒有個人,論文也幾乎不標明個人作者。饒毅就曾指出:如果先發表乙醚提取的文章以後再共享,她的研究小組也應該會先發表鐘裕容純化獲得青蒿素晶體的文章,“這兩篇文章應該建立屠呦呦小組的發現優先權”,這樣,爭議會少一些。

那麽,那個拉斯克獎評審委員會認定的最初發現者,靠“洞察力、視野和頑強信念”發現了青蒿素的中國女人,是個什麽樣的人?

與屠呦呦共事過四十多年的同事廖富民沈吟了一下,說:“她是個執著的人。”

 

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編輯:余佳瑩

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制藥企業加速競技 免疫療法成諾貝爾醫學獎熱門

2016年的諾貝爾醫學獎即將在10月3日公布,而與精準用藥相關的單克隆抗體免疫療法被業內捧為了奪獎熱門:去年,免疫療法先驅JamesPAllison榮獲了2015年拉斯克獎(AlbertLaskerAward),獲獎理由是“發現並發展了一種單克隆抗體療法,促進免疫系統對抗癌癥”。在業內,拉斯克獎成為了諾貝爾獎的預測“風向標”,迄今為止,共有超過300人獲得了拉斯克獎,而其中有81位後來獲得了諾貝爾獎,去年我國的諾獎得主屠呦呦就是其中一位。

那麽,基於癌癥免疫療法開發的抗體藥物究竟有多神奇,中國在這一世界頂尖的藥物研發領域又處於怎樣的位置?

最賺錢的藥

美國國立衛生研究院(NIH)現任主任弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollins)曾經在2005年時做出一個大膽的預言:2015年時,我們會發現整個藥物研發領域開始有一個重大轉變,到2020年我們將會基於人類對基因組的了解給病人用藥,而我們今天藥物研發以及使用藥物過程中的這些知識,在2020年都統統會被扔到垃圾桶。

柯林斯的這一預言在今天正逐漸印證:去年,默沙東和百時美施貴寶(下稱“BMS”)的兩款基於基因研究下開發的單克隆抗體PD-1生物藥正式上市,這兩種藥物在癌癥治療領域呈現出了顛覆性的效果,在上市的第一年,這兩個單品種在一年的銷售量都突破了10億美元。

美國吉列德科學公司前任研發部門總監、現任精準醫療百家匯總裁葛東亮如此理解柯林斯的這個預言:“在2015年,美國政府組織了一次頂層設計的臨床試驗,這個試驗計劃中,所有入選的病人首先要對腫瘤進行基因組程序進行檢測,明確哪些基因位點有變化,或者哪些基因有高表達,並據此尋找針對性的靶向藥物——按照這樣的框架進行實驗。這正是柯林斯2005年提到的觸及藥物研發和藥物使用的真正轉變。”

那麽這種基於基因分析之上研發的生物藥究竟有多神奇?

在去年,治療類風濕性關節炎的抗體藥物Humira一舉拿下銷售額排名第一的寶座,年銷售額破140億美元。

 

(來源:市場研究公司IMS)

 

 

以目前已經通過FDA上市批準的PD-1抗癌免疫治療藥物為例,臨床試驗表明他們在非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤(Mesothelioma)、三陰乳腺癌等病種上已經產生了顯著的治療效果。對於達到治療“基因條件”的病人,比如間皮瘤患者,平均療程5個半月後,76%的病人可以見效,有28%病人的腫瘤縮小,48%病人腫瘤停止生長。要知道,作為最惡性的腫瘤之一,通常間皮瘤在化療無效或複發後,幾乎沒有可用的治療手段。

據不完全統計,截至5月初,全球已有57個抗體藥物上市。其中Humira、Remicade、Avastin、Rituxan2015年銷售額70億美元。

在去年,治療類風濕性關節炎的抗體藥物Humira一舉拿下銷售額排名第一的寶座,年銷售額破140億美元。

“從上世紀80年代分子生物學開始發展,到迎來靶點藥物的黃金時期,癌癥治療因為藥物治療的精確性得到了改善,但科學家們發現,仍然有60%~70%的癌細胞對藥物有抗性,這意味著一種藥對患者的有效期可能只有幾個月到數年,但生物藥的出現,讓癌癥的治療效果得到了根本性的顛覆。”百濟神州生物藥總監李康對《第一財經日報》記者表示,“2011年,美國FDA批準了第一個CTLA-4單抗藥物,這意味著腫瘤治療開始進入了轉型期,這種免疫治療的藥物可以刺激免疫細胞‘幹活’,從而殺死癌細胞,我相信10~15年後這種新型的生物藥會成為治療癌癥的主流。”

充滿挑戰的研發

生物藥並非對每一個病種的病人都會有效(通常有效率在20%~30%),並且在“基因屬性”的挑選上頗為嚴格,而且價格昂貴:根據弗若斯特沙利文咨詢公司向《第一財經日報》提供的數據,目前FDA已經批準的兩款單抗藥物每年的病人花費達到了15萬美元。

“生物藥目前的缺陷在於患者‘有效應答’的比例不高,只有20%~30%,但一旦有效,治療的效果就會很長久,而不是像過去的化藥一樣很快會產生抗性反應。”弗若斯特沙利文咨詢公司大中華區總裁王昕對記者表示。

但這百分之二三十的機遇還是讓多數制藥公司將生物藥的研發列為了不可錯過的下一個研究領域。包括恒瑞、百濟神州、譽衡藥業、君實都已經以“十年、十億美元”的研發投入下了重註。

“中國每年有429萬新增的癌癥患者,每天新增癌癥患者1.1萬人,每年有289萬人死於癌癥,這個數據平均到每天是7917人。而在這其中有大約100萬人適用於生物藥的腫瘤免疫治療。”GE醫療大中華區生命科學事業部總經理李慶對《第一財經日報》記者表示,“作為未來全球制藥領域重要的市場方向,目前在全球範圍內銷售增長最快的藥物中70%以上是生物藥。在美國,生物制藥的增長速度達到了22%,而中國目前只有4%。顯然,這是一個亟待加速的市場。”

中國在研PD-1藥物

PD-1藥物

狀態

北京諾華

PDR001

在審評

默克雪蘭諾(北京)

avelumab

在審評

百濟神州(上海)

BGB-A317註射液

在審評

哈爾濱譽衡藥業

GLS-010註射液

在審評

雲南沃森生物

傑諾單抗註射液

在審評

江蘇恒瑞

註射用SHR-1210

臨床I期

上海君實生物

重組人源化抗PD-1單克隆抗體註射液

臨床I期

百時美施貴寶(中國)

Nivolumab註射液

III期(國際多中心實驗)

默沙東研發(中國)

Pembrolizumab註射液

III期(國際多中心實驗)

 

(資料來源:弗若斯特沙利文)

 

國內的諸多企業正加速布局。今年2月,百濟神州作為中國第一家尚處於研發階段的生物制藥公司在美國納斯達克上市,其首席財務官Howard向記者透露,之所以會獲得華爾街青睞,一個重要的原因是他們只專註於癌癥方向的靶向藥物以及免疫治療藥物的新藥研發,在過去的五年時間里,他們將85%的運營成本投入在了研發階段,這是傳統化學藥物研發成本的數倍,換來的是五年4個創新藥物走進臨床。

但對於身處制藥行業的研發人員來說,用冰火兩重天來形容抗體生物藥的研發並不過分。

“8月5日,BMS的一款PD-1抗體宣布臨床試驗失敗,股價立刻大跌16%,它的競爭對手默克卻上漲了10%,而6月份Tesaro的一個卵巢癌基因療法藥物臨床試驗成功,股價立刻暴漲了一倍多。”先聲藥業研發首席科學官兼研發總裁牟驊對《第一財經日報》記者表示,之所以一款臨床試驗的藥物可以讓公司股價大漲大跌,就是因為生物藥的研發挑戰讓眾多抗體藥物只要誕生就可以躋身“重磅藥物”行列,這也意味著,生物藥的研發本身就充滿了巨大挑戰。

“我們不僅要培養在癌癥藥物和新藥研發方向的關鍵人才,這些人才還必須達到一定的規模:我們的科研人數達到了100多人,而且你必須要掌握關鍵的技術——只靠一兩個天才、十幾個科研人員做癌癥研發是遠遠不夠的。”Howard說。

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日本分子細胞生物學家獲得諾貝爾生理學或醫學獎

2016年諾貝爾生理學或醫學獎於當地時間10月3日揭曉。上午11點33分,諾貝爾生理學或醫學獎評委會秘書長托馬斯·佩勒曼在瑞典卡洛林斯卡醫學院諾貝爾大廳宣布,將2016年諾貝爾生物學或醫學獎授予日本醫學家大隅良典,以表彰他對細胞自噬機制的發現。

大隅良典是日本京都工業大學教授,世界著名分子細胞生物學家。

 

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諾貝爾今頒醫學獎 生理學家大熱

1 : GS(14)@2014-10-06 23:13:57



一年一度的諾貝爾獎,今天(周一)將會由醫學獎揭開序幕,今年有263名科學家獲提名醫學獎,其中美國生理學家朱利葉斯(David Julius)為大熱。路透社自2002年起每年都會預測諾貝爾獎各獎項的熱門人選,迄今準確預測35名得主。路透社今年看好朱利葉斯得獎,主因為他的研究闡釋了人類神經處理痛感的分子運作機制,又發現當人進食辣椒等刺激性食物時,口腔內的細胞會以相同機制處理「熱感」和「辣味」兩種感覺,所以不少人進食時,除了會體溫上升外,還會感到一點疼痛。這意味未來的止痛藥,或可阻隔這些基因或細胞,從而紓緩痛楚感覺。熱門人選還包括羅德(Robert Roeder)和錢澤南,兩人發現一種新蛋白質會影響細胞作息時間。李業廣、謝勒(Stephen Scherer)和威格勒(Michael Wigler)證明人類基因有99%相同的講法是錯誤,助解釋基因變異與疾病的關係。英國《衞報》




來源: http://hk.apple.nextmedia.com/international/art/20141006/18890681
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首位中國女性得主 與愛爾蘭日本科學家分享殊榮研瘧疾特效藥 屠呦呦奪醫學獎

1 : GS(14)@2015-10-07 01:22:53

■屠呦呦畢生研究以現代科技發掘中藥的活性成份,在瘧疾特效藥的突破為她贏得諾貝爾醫學獎。



【諾貝爾獎】本年度首個諾貝爾獎項得主揭盅,中國中醫科學院首席研究員屠呦呦(粵音:優),憑着從中醫古籍尋找線索,發現瘧疾特效藥青蒿素,一年至少救了十萬人命,與另外兩位科學家分享今年的諾貝爾醫學獎,是首位醫學獎華人得主,也是首位中國本土科學家奪得諾貝爾的科學獎項、首位華人女性得諾貝爾獎。


今年醫學獎的主題,是治療寄生蟲病。屠呦呦獨得半份獎項,即800萬瑞典克朗(744萬港元)的一半獎金;旅美愛爾蘭裔科學家坎貝爾(William C. Campbell)和日本科學家大村智,因發現治療線蟲感染的藥物阿維菌素(Avermectin),平分另一半。



從中醫古籍中草藥發現青蒿素


瑞典卡羅琳醫學院昨天宣佈結果時,指三名得主助全球受嚴重寄生蟲疾病威脅的34億人抗病,尤其是非洲、東南亞和中南美洲的人,「對人類健康和減少受苦的後果,難以測量」,其中由蚊傳染單細胞寄生蟲所致的瘧疾,可引起發燒、腦損害以至死亡,全球一年約2億人受感染,每年造成45萬人死;由線蟲引起的淋巴絲蟲病,全球感染逾1億人,可導致腳腫如象腿,又稱象皮病,另一種常見線蟲感染病河盲症可致盲。治療瘧疾傳統是用氯奎寧(Chloroquine)或奎寧(Quinine),但成功率日漸下降,到1960年代末消除瘧疾的努力失敗,病例上升。屠呦呦當時領導中國中醫科學院的小組,從傳統中草藥尋找瘧疾新療法,收集整體歷代醫籍和民間治療人類和動物患「熱病」的方藥,得出2,000多種方藥,對其中200多種開展實驗研究,經歷380多次失敗,1971年終從中草藥青蒿的提取物,發現抑制瘧疾原蟲有高效率的成份,名為青蒿素,並證實對動物和人類瘧疾都有效。在此突破之前,她用水煎提煉青蒿藥效不佳,失敗了190多次,後想起東晉葛洪著醫書《肘後備急方》提到將青蒿浸水榨汁,醒起是高溫破壞藥效,於是棄水煎。



■中草藥青蒿

■屠呦呦從晉朝古籍《肘後備急方》找到提煉青蒿素方法。

■青蒿素



大村智 坎貝爾提煉治線蟲藥


青蒿素成當時一種全新的抗瘧疾劑,能在發病早期迅速殺死瘧疾原蟲,治嚴重瘧疾效力特別大。卡羅琳醫學院聲明指將青蒿素結合其他藥物治療瘧疾,整體死亡率低20%,兒童死亡率更低30%,單在非洲就意味一年救了逾10萬人性命。大村智則從泥土尋找有抗微生物功能的鏈絲菌(streptomyces),成功在實驗室培植數千品種,從中挑選約50種較有希望的品種進一步分析。坎貝爾發現其中一個品種的成份可有效對抗人畜感染寄生蟲,提煉成阿維菌素,再在化學上修改成更有效的伊維菌素(Ivermectin),帶來新品種治寄生蟲病特效藥,全球廣為使用。如計1989年得和平獎的西藏流亡精神領袖達賴喇嘛在內,屠呦呦是歷來第13位得諾貝爾獎的華人,其中6人得物理學獎,得化學獎、和平獎和文學獎各兩人,她是首位醫學獎得主兼女性得主。如不計達賴,首名得獎中國公民是2010年和平獎得主劉曉波,第二位是2012年文學獎得主莫言,屠呦呦是第三位。路透社/諾貝爾獎網站



各諾貝爾獎公佈時間表

6/10(今日) 物理學獎7/10(明日) 化學獎8/10(後日) 文學獎9/10(周五) 和平獎12/10(下周一) 經濟學獎





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諾貝爾醫學獎今揭曉細胞學家大熱

1 : GS(14)@2015-10-07 01:48:27

一年一度的諾貝爾獎,今天由醫學獎揭開序幕,日本生物學家森和俊及美國加州大學生物化學家瓦爾特(Peter Walter)是大熱人選之一。諾貝爾醫學獎委員會秘書倫達爾在瑞典時間今早約11時30分(香港今午5時30分),宣佈本年度醫學獎的得主。路透社轄下Thomson Reuters預測,日本京都大學的森和俊及美國加州大學三藩市分校的瓦爾特是大熱。兩人主力研究細胞內「未折叠蛋白反應」機制,如何像質量控制系統般,操控受損細胞的生與死,他們兩人去年亦為此奪得邵逸夫獎「生命科學與醫學獎」殊榮。此外,美國聖路易斯華盛頓大學的戈登;以及由美國凱特林癌症研究中心的魯堅斯基、日本免疫學家、大阪大學的坂口志文、美國國立衞生研究院的舍巴特組成的研究三人組,亦有機會奪獎。戈登主力研究腸道微生物如何影響人類的健康;「三人組」魯堅斯基、坂口及舍巴特則揭示免疫細胞「調節型T細胞」及Foxp3蛋白質如何運作。今年有327名科學家獲提名醫學獎。諾貝爾委員會訂明,學者或研究人員只有受邀,才可參與醫學獎提名程序。諾貝爾醫學獎委員會負責首輪評選,瑞典首都斯德哥爾摩醫科大學卡羅琳醫學院諾貝爾大會負責最後評選工作。


■奧巴馬2009年獲頒諾貝爾和平獎,卻被質疑資格。

奧巴馬獲和平獎受質疑


諾貝爾醫學獎今日揭盅,諾貝爾委員會明日至下周一,將陸續公佈物理、化學、和平及經濟等各個獎項,至於文學獎的公佈日期仍有待敲定。諾貝爾獎舉世矚目,但部份獎項得主存在爭議,歷年受爭議得主,包括2009年和平獎得主、美國總統奧巴馬。他上任不足一年即獲頒和平獎,外界大舉質疑;相反,印度聖雄甘地五度提名和平獎,卻始終未獲獎。路透社/美聯社





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助開發癌病柏金遜症藥物 研細胞自噬機制 日學者奪醫學獎

1 : GS(14)@2016-10-05 11:29:10

【諾貝爾醫學獎】細胞有如小型工廠,需要不同部門分工合作維持最佳運作,但如當中出現不良機件和產品,就有需要大掃除和回收,自噬作用(autophagy)就是細胞清理老舊蛋白質、失常的細胞器和入侵微生物的過程。日本東京工業大學學者大隅良典憑發現和闡明自噬作用的相關基因和機制,令科學家從胚胎形成、老化、感染到癌症、柏金遜症和糖尿病等病症都加深了解,更因此獨得今年諾貝爾醫學獎。



瑞典卡羅琳醫學院昨宣佈71歲的大隅良典得獎時,形容他的發現「對我們了解細胞如何循環再用其內容,帶來了新範式」。大隅將獨得800萬瑞典克朗(727萬港元)獎金。評審團指出,科學家在1960年代已發現自噬作用現象,觀察到細胞有種叫自噬體(autophagosome)的物體,像囊泡那樣包圍細胞內不要的物質,有時甚至將核糖體、線粒體等整個細胞器也包圍,然後送到跟溶酶體(lysosome)結合,分解內裏物質。不過隨後20多年,科學家未找到有效研究方法,也很少人投身研究,自噬作用研究進展很少。



■大隅良典

發現自噬作用關鍵基因


大隅良典1980年代末從較易研究的酵母菌細胞入手,但由於酵母菌細胞太小,內部結構難以觀察,他連酵母菌是否有自噬作用也不知。他想出妙計,就是以基因改造培育一種欠缺囊泡降解能力的酵母菌細胞,再令這種細胞捱餓,觸發自噬作用,令大量未能分解的自噬體積聚,在顯微鏡下可以觀察到。這實驗不止證實酵母菌有自噬作用,更帶出他可用同一方法去辨識跟自噬作用有關的基因。大隅透過用不同基因異變的酵母菌細胞做實驗,逐一發現自噬作用的關鍵基因,1993年一口氣發表發現了15種基因和其作用,並展示自噬作用是由不同的蛋白質控制自噬體形成的各個階段。研究員後來證實人體細胞的自噬作用機制基本上沒有分別。由於自噬作用是一種細胞基本過程,很多健康和疾病都與它有關。胚胎形成、細胞分裂、細胞面對飢餓等惡劣情況和病毒細菌入侵,都涉及自噬作用,細胞亦透過自噬清理受損的蛋白質和細胞器,對抗老化的負面效應。自噬作用失調,就與柏金遜症、二型糖尿病、癌症等疾病有關,自噬作用的基因變異則會帶來遺傳病。科學界正針對自噬作用在這些疾病的作用,研發藥物。


日人連續三年獲諾獎


評審團指出,在大隅的先驅性研究後,自噬作用研究在2000年代數目大增,發表數目由每年不足100份暴增至現時逾4,000份。評審團成員韋德爾表示:「很少見一個人主導一個研究範疇這麼長久,又做了這麼多原創研究。他做第一個研究時,很少人對自噬作用有興趣,所以他幾十年來差不多一個人奮戰。」大隅得獎是日本人連續三年獲諾貝爾獎,包括美籍得主在內,大隅是第25位日裔諾貝爾獎得主,在醫學獎則是繼去年大村智後的第4位日本得主。諾貝爾獎網站/歐新社/中央社




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