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複星、三胞超60億投資細胞免疫治療

一紙征求意見稿將沈寂半年的細胞免疫治療再度在資本市場催熱。

過去一周，三胞集團、複星醫藥相繼以收購、合營的方式豪擲超過60億元，布局海外技術的細胞免疫療法。

上海市食品藥品監督管理局副局長陳堯水對第一財經記者表示，2016年12月16日，國家食藥監總局出臺了《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)，這一意見稿的出臺意味著，未來對於細胞免疫治療將采取加快推進的政策態度，而不再是觀望和保留。

細胞免疫治療是指依托細胞提取並經過精準的工程設計後再將細胞放回人體中的一種全新的治療方式。8年前，Kite Pharman創始人 Arie Belldegrun親歷了這一最新的治療手段在癌癥患者身上的應用，目前部分患者仍然存活。

 

1月10日，複星醫藥公告擬投資不超過8000萬美元與Kite Pharma共同設立中外合作經營企業複星醫藥凱特生物科技(中國)有限公司，布局淋巴癌細胞免疫療法。Kite Pharma的主打產品KTE-C19是一種研究中的T細胞治療產品，用於治療B細胞淋巴瘤及白血病。該產品也是這次合作擬引進的首個產品。

Kite Pharma方面向第一財經記者透露，KTE-C19的ZUMA-1(研究代號)臨床研究中期結果顯示，KTE-C19大幅提升了複發/難治性淋巴瘤患者的 完全緩解率，相比較常規挽救性治療手段，完全緩解率從8%提高到了39%。其中最早使用該治療的患者，完全緩解的持續時間目前達到了22個月，且處於持續緩解狀態，接近治愈。

複星集團董事長郭廣昌透露，此次複星醫藥與美國細胞免疫治療明星企業Kite Pharma的合作談判緣起於去年6月其在美國對於Kite的考察，由此推測，雙方戰略合作的談判期約為6個月。

此前一天，三胞集團公告擬斥資8.19億美元收購美國生物醫藥公司Dendreon100%股權，這是繼去年完成對中國臍帶血庫集團的收購後，三胞集團在生物醫藥領域的又一布局。

Dendreon的重要產品——Provenge是首個被美國FDA批準上市的前列腺癌自體細胞免疫療法產品，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法產品。

“我們是在2016年9月30日拿到與Dendreon相關的並購信息，隨後開啟了與項目方以及上市公司的接洽，在11月進行了赴美考察後，2017年1月9日敲定了這筆8.19億美元的並購。”推動三胞集團與Dendreon並購案的幕後投資者高特佳投資集團合夥人錢瑋對第一財經記者透露，這起海外並購耗時僅3個月。

無論是兩次談判的時間還是資本數量，這兩筆交易都足以顯示中國資本家對於細胞免疫治療這一領域的熱情並未因為“魏則西”事件而受影響，第一財經了解到，經過半年沈寂，此前國內亂象紛呈的細胞免疫治療領域已有所淘汰。

“征求意見稿的發布有望結束產業魚龍混雜的局面，使細胞治療產業走上正軌。使用早期被淘汰的技術、質控水平低下甚至毫無質控的公司將首先退出市場。”複星醫藥首席執行官吳以芳表示。

 

從表面上看，這兩筆交易中的海外公司似乎在估值和價格談判方面占盡了便宜。

以三胞集團並購的Dendreon為例，美國輿論一致認為賣方Valeant賺大了。

根據臨床信息，使用Dendreon旗下產品Provenge的患者三年後存活人數相比未使用的患者多出37.8%。但其平均延長患者的壽命僅有4個月，代價卻極其昂貴：單個療程的總價高達9.3萬美元。

從銷售數據來看，除了第一年賣出4.8億美元之外，Provenge之後的銷售額便難有起色，始終在3億美元上下徘徊。可以說Dendreon在美國的增長已經機會不大，且成本一直是一個致命的問題，2015年，加拿大企業Valeant能以不到4億美元買入Dendreon。

“Provenge的銷售一直都比較平緩，自2010年上市以來，每年的收入都維持在3億到4億美元，其中90%~95%的銷售都是在美國完成，目前亞洲還未放開針對此款藥物的治療。”錢瑋透露。

業內人士指出，斥資8.19億美元收購究竟是接盤還是翻盤，最關鍵還在於三胞如何撬開中國市場。

三胞集團透露，將幫助推廣Provenge到中國和亞洲地區。在中國，老年男性是前列腺癌的高發人群，且年齡越大患病幾率越高。截至2015年底，中國60歲以上老年人群已超過2.2億，占總人口的16.1%。

而複星與Kite Pharma的合作則更有點“一個願打，一個願挨”的意味：根據協議條款，複星醫藥將另向合營企業支付4000萬美元用於支付相關專利和技術費用，合營企業將根據研發進展及市場情況向Kite Pharma支付3500萬美元的里程碑及就KTE-C19產品支付銷售提成。這對於Kite Pharmae幾乎不存在任何財務風險。

無論是三胞集團還是複星醫藥，中國市場能否打開是這筆“入門費”花得值不值的關鍵。

此前，複星醫藥旗下的單克隆抗體研發平臺複宏漢霖已經在該單抗領域取得了研發的重要進展，其在研的第一個品種的非霍奇金淋巴瘤適應證和第二個品種的乳腺癌適應證均已進入三期臨床階段。

複星醫藥方面透露，希望借由此次擬引進的首個淋巴瘤領域的細胞免疫治療產品KTE-C19與此前已經布局的以CD20為靶點的單抗產品結合，形成覆蓋整個B細胞淋巴瘤治療階段的完整解決方案的產品。

“在做CD20的推廣時，我們已經有了相關的病人和醫院的信息，所以此次戰略合作的首款細胞免疫治療產品在做推廣時我們會有很多已有的信息和優勢，對於複星而言，單抗+免疫治療的解決方案，是複星未來很重要的戰略點。”吳以芳表示。

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官方：普及心理咨詢、治療技術在臨床診療中的應用

近日，國家衛生計生委、中宣部、發展改革委、教育部等22個部門共同印發《關於加強心理健康服務的指導意見》（以下簡稱《指導意見》）。該文是我國針對加強心理健康服務制定的首個宏觀指導性文件。 

《指導意見》要求,到2020年，各領域各行業普遍開展心理健康教育及心理健康促進工作，全民心理健康意識明顯提高；到2030年，符合國情的心理健康服務體系基本健全，全民心理健康素養普遍提升。

據了解，加強心理健康服務，目前面臨諸多挑戰。一方面，隨著經濟社會快速發展，我國心理行為異常和常見精神障礙人數逐年增多，心理健康服務需求巨大。另一方面，因缺乏政策支持和引導，現有心理健康服務體系不健全，服務能力不足，管理能力滯後，政策法規不完善。

截至2015年底，全國有精神科執業（助理）醫師2.77萬人，心理治療師僅5000余人，較經濟水平相似國家仍有較大差距。針對醫療機構心理健康服務人員少、服務能力弱等問題，文件要求精神衛生專業機構、綜合醫院、基層醫療衛生機構等提高心理健康服務能力，普及心理咨詢、治療技術在臨床診療中的應用。

《指導意見》確定了幾個方面的重點任務。一是大力發展心理健康促進與教育，推動心理咨詢和心理治療，重視心理危機幹預和心理援助等心理健康服務。二是加強職業人群、老年人、婦女、兒童、殘疾人等重點人群心理健康服務，重視特殊人群心理健康。三是建立健全各部門各行業和基層心理健康服務體系，鼓勵培育社會化的心理健康服務機構，加強醫療機構服務能力。四是加強心理健康專業人才培養，促進人才有序發展，完善激勵機制，充分發揮行業組織作用。

《指導意見》同時強調，各級政府要切實加強對心理健康服務工作的組織領導，相關部門要切實落實責任，不斷完善法規政策，加強行業監管，加強科學研究，推動心理健康服務科學、規範、有序發展。

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參股公司研發出白血病治療新藥 智飛生物封漲停

今日智飛生物午後開盤直接一字漲停。

消息面，據重慶日報9日報道，重慶精準生物技術有限公司已研發出一款學術名為CD19—CART的新藥，盲測測試結果顯示，該藥物治療白血病的有效性在90%以上。目前，該藥物已進入申報、審批流程，最快將於2018年進入市場。智飛生物通過重慶智睿投資有限公司參股其中。

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創業者為何英年早逝？談談急性心梗的預防與治療

來源: http://www.infzm.com/content/122910

平時我們都談癌色變，殊不知在中國，發病率和死亡率最高的不是癌癥，而是心臟疾病，甚至在全世界也是同樣的情況。其中絕大多數心臟停搏是源於心肌梗死。

急性心梗的治療方式——心血管手術技術非常成熟，但是據衛生部門的統計資料，我國每年只有5%急性心梗患者能得到有效的介入治療或溶栓治療。主要原因就是從發病到手術中間留給醫生的黃金時間太短，大部分病人還沒送到醫院便因病去世。

現在都在倡導早發現早診治，難道急性心梗就不能提前檢查和預防麽？能！預防心梗是可以的，我們所要做的就是發現“易損斑塊”。

（資料圖/圖）

繼春雨醫生創始人張銳猝死之後，途牛旅遊網的李波於2月8日晚突然離世。元宵節一大早，很多朋友看到這條消息後，嘆息之余紛紛向我詢問，為何這麽兇險的疾病近年發病率如此之高，連這幾位正值壯年的創業者都難逃厄運。雖然我不是醫生，但這涉及到我多年的研究領域，希望借此機會普及一下疾病知識，並把一些可以救命的信息分享給大家。

什麽是急性心梗？

“急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨後疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進行性心電圖變化，可並發心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。”

以上是醫學角度專業描述，非專業人士看完可能不大明白。簡單說就是：正常情況下，心臟連接血管形成一個供血液流動的封閉循環，就如同一條順暢的公路，心臟通過搏動輸送血液，而心臟的搏動則需要依靠心血管輸送動力。但有些人心血管里有斑塊，由於某種原因斑塊突然破裂，斑塊里的脂質流出來堵住血管，阻止血管對心臟的供血，從而造成心肌壞死，心臟就會停止跳動。心臟一旦停止跳動，人就會在瞬間死亡。

急性心梗的治療方式是馬上前往醫院進行心臟介入手術，將堵住的血管疏通。但從發病到疏通血管，中間的黃金急救時間只有120分鐘。換句話說，120分鐘以內不能躺在手術臺上完成手術，病人就基本沒救了。

半年之內，兩位知名公司高管都因為急性心梗去世，不僅他們，馬季、高秀敏、古月等藝術家都因心梗猝死。按照世界衛生組織的定義，猝死指一個小時之內預料之外的死亡。75%的猝死是心梗造成的，剩下的25%是因為其他原因。在美國，每年約有150萬人發生心肌梗死。隨著中國改革開放後人民生活水平提高，心梗發病率近年來呈明顯上升趨勢，每年新發病例至少50萬，現患至少200萬。

平時我們都談癌色變。但事實上很多人不知道的是，在中國，不論城市還是農村，發病率和死亡率最高的不是癌癥，而是心臟疾病。甚至在全世界也是同樣的情況。美國心臟協會2013年6月在《循環》雜誌網站上發表的《徒手心肺複蘇（CPR）共識》指出：心臟停搏是美國最致命的公共衛生問題之一，它導致的死亡超過大腸癌、乳腺癌、前列腺癌、流感、肺炎、車禍、HIV、槍支案件和家庭火災致死人數的總和，而其中絕大多數心臟停搏是源於心肌梗死。因此預防心梗的重要性可想而知。

（資料圖/圖）

僅5%的人得到有效治療

與癌癥不同，急性心梗的治療方式——心血管手術 (心臟支架，球囊擴張或心臟搭橋)技術非常成熟。但是，據衛生部的統計資料，我國每年只有5%急性心梗患者能得到有效的介入治療或溶栓治療。主要原因就是從發病到手術中間留給醫生的黃金時間太短。大部分病人還沒送到醫院便因病去世。

設想一下：發病，打電話，救護車往返，醫務人員準備，做手術開通，如此多的環節，即使在醫院就近、路況良好的情況下都耗時不少。如果遇上不便呼叫救護車，或者距離醫院較遠、堵車等情況，那搶救過程絕對是與時間的一場賽跑沖刺！

現在都在倡導早發現早診治，難道急性心梗就不能提前檢查和預防麽？

能。預測心梗是可以，而且必須做到的。我們要做的就是：發現“易損斑塊”。

易損斑塊

斑塊，這個造成血栓、心梗的元兇，是在人的血管中是慢慢形成的，如下圖所示：

（資料圖/圖）

（資料圖/圖）

其中一部分斑塊的穩定性較差，被稱為易損斑塊，也叫做軟斑塊。易損斑塊有兩個形態學特點：有一個很薄的纖維帽和一個大脂質核。易損斑塊表面的包膜非常薄，斑塊內部含有的脂質又多，就像薄皮大餡的餃子，很容易發生破裂。情緒激動、劇烈運動、酗酒、寒冷等因素會造成人體血壓升高、血流劇烈沖擊斑塊或者血管痙攣，這些情況下易損斑塊的包膜就會受損破裂。

易損斑塊一旦破裂，頃刻之間就能給人體帶來致命的危險。因為易損斑塊內富含大量的脂質物質，破裂以後，這些內容物便會立刻湧出，形成血栓，進入血液並隨血液運行。一旦血栓隨血流進入腦部堵塞腦血管，就會引發腦中風；如果堵塞心血管，則引發急性心肌梗死，從而導致猝死等嚴重的心腦血管事件。

臨床統計發現，有超過60%的心梗、冠心病心絞痛急性發作或者腦中風發生，都是由於一個易損斑塊發生破裂所導致的，可見易損斑塊的“殺傷力”之大。因此，有專家將易損斑塊比作隱藏在人體內的 “不定時炸彈”，只要有足以“引爆”的條件，這些“炸彈”就會隨時“爆炸”破裂，形成血栓，危及患者生命，讓人猝不及防。

具體如何預防急性心梗？

（資料圖/圖）

一些老生常談，比如養成良好生活習慣，合理安排日常工作和生活，註意緩解工作和生活帶來的壓力，飲食健康，積極參加體育鍛煉等等，有很大道理。心梗發病和飲食習慣、體質、心情密切相關。眾所周知，中國大部分地區的飲食油脂偏高，而商人（包括創業者）和政府官員是兩個疾病高發人群。這主要還是和他們多在晚上應酬以及心理壓力過大有關。

另外，我還註意到，國內還有一個和全世界相反的趨勢，就是發病年輕化。歐美國家發病年齡主要集中在70歲以上，並且逐年後移。而中國發病年齡越來越早。北京一些醫院甚至遇到二十多歲的心梗患者。因此，如果你是一位四十歲以上的創業者，必須特別註意檢查心梗的癥狀。

如何診斷和檢查？

先重點說說如何檢查。非急性心梗比較容易察覺，征兆表現為經常性的胸悶和心絞痛，在醫院做心電、心臟造影就能確診。急性心梗比較棘手，因為它在發病前並無明顯征兆。很多急性心梗患者平時身體不錯，甚至還經常鍛煉。但事實上他們冠脈內的易損斑塊已經形成，並且隨時可能破裂。只有確認這種斑塊存在，才能把潛在的急性心梗患者找出來。

易損斑塊位於細小的心血管內部，不能進行穿刺和活檢，所以檢測起來比檢測腫瘤麻煩很多。檢查腫瘤常用的影像工具，MRI、超聲和PET全都用不上。於是科學家們發明了血管介入造影設備，例如血管鏡、血管內超聲、心血管光學相幹成像（OCT）等。其中只有OCT造影能清晰掃描出易損斑塊的影像。

心血管OCT影像圖像的分辨率大約為十幾微米，是普通超聲精度的幾十倍。在OCT造影下，血管是否有斑塊，斑塊的纖維帽厚薄，纖維帽是否容易破裂，都一目了然。此外，OCT造影還可以幫助臨床醫生對斑塊成分進行分析，對心臟支架植入的好壞進行評估，為支架手術方案提供影像學支持，是一項非常有前景的技術。

目前該方面的設備和導管都依賴進口，價格昂貴，做一次檢查費用大約1-2萬元，迄今為止國內只有一百多家醫院購置了該設備。國內現在也有多家公司正在研發、進口替代設備。

OCT技術雖然能診斷易損斑塊，但必須在醫院的介入導管室完成，而且價格不菲，不可能作為常規體檢項目，只適用於已篩查出的高風險人群。因此，如何方便簡單地篩查急性心梗高風險人群，成了首要難題。

近年來興起的體外診斷（IVD）行業也許有望破解這個難題。通過檢測血液中各種斑塊相關的脂蛋白標誌物，有望預測心梗發作的風險。由於可能與斑塊相關的標誌物種類太多，臨床專家計劃進行大量的臨床實驗研究來對比分析，進而篩選出其中與急性心梗關聯度最大的標誌物，據此研發體外診斷試劑，用於大眾檢查。最近一家歐洲實驗室發布了一個軟件產品，可以通過多指標複合計算，給測試者打分（如下圖） ，通過分數評估心梗風險高低，這也是一個很好的粗篩方向。

（資料圖/圖）

在未來，當心血管IVD器械試劑成熟，國產OCT和血管造影機普及到醫院，檢查的費用和便利性都會達到普通人能接受的水平。屆時，從社區醫院到大型醫院的一條龍檢查預防治療方式有望實現。先從體檢開始，對人群進行分類，篩選出心梗的高風險人群，轉移到醫療中心或大醫院做進一步檢查，通過OCT影像進行確診，然後盡早實施治療。

願醫療技術的不斷進步能讓預防急性心梗的夢想早一天實現，也願像李波、張銳這樣優秀創業者英年早逝的悲劇不再重演。

（作者系中科微光醫療器械公司創始人）

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【醫藥】一個產業的崛起：從產前診斷到腫瘤檢測，基因測序開啟預防治療新時代

來源: http://www.ikuyu.cn/indexinfo?type=1&id=12347&summary=

【醫藥】一個產業的崛起：從產前診斷到腫瘤檢測，基因測序開啟預防治療新時代
小七 轉載自【國金證券 李敬雷】
2017-04-27

測序技術：不斷更叠，性能不斷提升


在生物學上，測序（sequencing）是指確定線形生物大分子（如蛋白質、核酸）一級結構的過程。其中核酸測序（特別是DNA測序）由於生物學意義重大，獲得的信息含量及其豐富，成本低廉，因而發展最快，應用最廣。後文中“測序”一般也指DNA測序（事實上對RNA的測序也是通過反轉錄酶將其反轉錄為DNA進行測序）。


絕大多數情況下，DNA序列僅四種經典堿基——A、T、C、G構成，但四種堿基構成了長達三十億個堿基對的人類基因組，其中編碼了豐富的遺傳信息，對生物的生、長、衰、病、老、死等一切生命現象和生命繁衍、遺傳變異有深遠影響。


因此，對基因序列進行精確、廉價、快速的測定解析，是生物醫學研究和臨床實踐的迫切需求。


測序技術被廣泛應用於基礎研究、醫療、工業、法醫學等領域，市場潛力巨大。根據測序技術的根本原理，目前已經成熟或基本成型的測序技術主要有三代：以Sanger測序為代表的第一代測序，以Illumina邊合成測序為代表的第二代測序，以及以各類單分子測序為代表的第三代測序（有人將尚未成熟的這些新技術進一步劃分為第三代第四代測序，但我們認為目前並沒有太大意義）。


衡量測序的關鍵指標：讀長、通量、準確度和成本


在比較各類平臺前，我們認為對測序平臺的衡量標準主要有：讀長、通量、準確度、成本四個方面：


讀長是指測序反應所得到的讀段（reads）的長度：人的基因組是長達30億堿基對的一篇“長文”，而測序反應每次只能“閱讀”其中十分有限長度的一個“語句”，再通過比對軟件將無數“語句”進行比對和拼接，推斷基因組“長文”的序列情況，並進行後續生物信息學分析獲取需要的信息。


如果測序平臺的平均讀長過短，將導致對測序數據生物信息學分析難度大幅提升，計算資源和時間的耗費大大增加、錯誤率明顯上升，且對高度重複區域的reads難以有效比對。在這方面，一代測序讀長可達1000bp（basepair，堿基對）；而二代測序由於反應原理限制讀長普遍較短（數十至數百bp）；三代測序讀長最長，可達數千bp甚至數萬bp以上。


通量指的是單次運行或單位時間內所能產生的數據量（以測序讀取的堿基數量衡量，可簡單理解為測序通量=Reads數×讀長），其他技術水平接近的情況下，通量越高，則運行效率大大提升。人類全基因組、全外顯子組、全轉錄組的大規模測序所需的數據量極大，只有高通量測序儀才能有效率地在較短時間內完成測序任務。而在同樣時間內，通量大的測序平臺能完成更深的測序深度，對低頻率變異的檢測效果更好，假陽性率假陰性率也更低。



準確度：樣本擴增，DNA文庫制備和測序反應都會引入錯誤。當在腫瘤基因組學研究等領域中，測序結果被用於尋找很低頻率的突變和結構變異，測序引入的錯誤非常容易造成誤判，為保證測序結果和變異檢測的可靠性，需要加大測序深度（即增加覆蓋區域的測序次數）增加測序成本。因此，準確性較差的測序平臺後續更高的測序成本。


成本則是技術性能以外最重要的考慮因素：足夠低的成本能一定程度上彌補技術性能的不足，而技術優勢如要能夠轉化為市場成功，則合理的成本是必要條件。


一代測序技術：金標準，成本高難以大規模商業化應用


第一代測序技術（Sanger測序)：誕生於20世紀70年代，共同特點是通過電泳來分離不同長度的DNA片段實現測序，主要有Sanger的鏈終止法和Gilbert的降解法，其中Sanger法應用最廣，幾乎是一代測序的同義詞，也有成熟的、商品化的自動熒光測序儀。


一代測序技術是分子生物學發展史上的革命性的發明，使對遺傳物質的解讀成為可能。研究人員正是運用一代測序技術完成了人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)這一劃時代的科學計劃，也帶來了相關產業的重大變革。



一代測序精確度高，讀長可達1000bp（測序測得的片段長度），技術成熟可靠，是測序驗證的金標準。但通量低，且成本高（相對於二代測序），難以用於覆蓋基因組大面積、商業化的測序應用。


二代測序：高通量低成本，今後一段時期仍是主流


第二代測序技術（也稱下一代測序NGS，大規模平行測序Massively Parallel Sequencing，高通量測序High-throughputsequencing），是2005年以來發展的新一代測序技術。


二代測序的原理豐富多樣，但共同的特點是海量的測序反應同時進行，擁有遠大於一代測序的速度和通量，同時成本卻低得多。二代測序的出現和不斷優化，使基因測序成本降到前所未有的水平，速度和數據量卻有極大上升，帶來了基因組學研究的深遠變革，基因測序也大範圍應用到科研之外的多個領域，特別是在醫療診斷方面發揮了更大的作用。


代表性的平臺有采用“邊合成邊測序”的羅氏454測序平臺和Illumina測序平臺，采用半導體測序的Ion Torrent平臺，以及采用“邊連接邊測序”SOLiD測序平臺。



經過十年的不斷競爭和發展，目前二代測序成本已經較十年前下降10000倍以上，速度和性能卻不斷提升。


三代測序：才露尖尖角，科研界的大規模普及是首要里程碑


除了如日中天的二代測序，以單分子測序為特點的三代測序（劃分有爭議，這里將NGS以後的新式測序技術統稱為第三代測序）也已經逐步得到科研界和產業界的關註。


典型技術有Pacific Biosciences公司的單分子實時測序（Single Molecule Real-Timesequencing，SMRT）技術和OxfordNanoporeTechnologies公司的納米孔單分子測序技術。其共同特征是不依賴PCR，並能夠對單個DNA分子進行測序，納米孔測序更直接對DNA進行直接觀測測序，不需要進行雙鏈合成。


其主要優勢是：


高讀長（1000bp以上，甚至可達10kb），大大降低生物信息學分析的難度和計算成本，拼接比對非常容易


Reads分布非常均勻，對很多突變類型有更好的檢測能力


樣本前處理要不需要PCR，避免引入新的錯誤


相比二代測序，其錯誤是隨機發生的，可以通過加大通量提高測序深度來減少錯誤率（同一個地方多測幾次）


可以用於RNA測序,能夠直接測序出完整的轉錄本


速度比二代測序快一些



但三代測序技術成熟度尚低，有兩個致命問題影響了其實用性：


通量低：二代測序儀一次運行能產生數十至數千Gb數據量，三代測序（以pacbio為例）一次僅數百Mb，而單次運行的成本基本上在一個量級。


單次測序反應錯誤率高：相比二代單次反應，三代測序的單次測序錯誤率可達10%-20%，在一些應用中納米孔測序錯誤率甚至大於35%。這在檢測稀有突變檢測（典型的應用場景是腫瘤突變的檢測）中是無法容忍的。理論上，隨機錯誤可以通過增大測序深度來克服，但第三代測序的低通量和高成本又使這一問題在當前成為死結。


由於這些缺陷，即使在科研上三代測序也往往只能和二代測序配合使用，因此當前討論三代測序在臨床診斷上的應用仍然為時過早。提升技術成熟度，逐漸在科研上得到普及，才是三代測序當前發展階段的目標。



測序策略的選擇：深度、廣度和數量的權衡


除了不同測序平臺的差異，不同測序策略的選擇也是測序技術的重要內容。


按用途劃分，基因測序可以分為從頭測序（denovo測序）和重測序兩大類。從頭測序是在沒有參考基因組的情況下對一個物種的基因組進行測序、拼接和組裝，重在獲得該物種的基因組圖譜，主要用於科研用途；而重測序則是在已知基因組序列的物種進行不同個體的測序，重在發現個體或群體的變異情況，被廣泛運用於科研、醫療、公共衛生等多個領域，應用遠比從頭測序廣泛。


在一個固定的的技術水平和經費限制下，測序產生的數據量是一定的，因此測序的深度）（可以理解為同一個位置測序的次數）、覆蓋度、以及樣本數是矛盾的：提高其中一個就必定以犧牲另外兩個中的至少一個作為代價。


樣本數主要體現在科研及公共衛生方面的應用中，如要有足夠強的和統計力度和足夠廣泛的科學意義，則測序群體（cohort）必須有一定規模。


而在臨床領域最重要的是深度和覆蓋度的平衡：如要檢測基因組上更廣闊的區域（提高覆蓋度），就必須降低測序深度，從而損失了對低頻率突變的檢測能力（在腫瘤中，一些低頻突變往往發揮了關鍵性的作用）。靈活的選擇測序策略和優化技術，也是測序在臨床應用時必須考慮的重要因素。



測序上遊產品篇：大局已定，壁壘極高，國產平臺道阻且長


測序產業鏈的上遊主要是測序相關儀器及試劑的生產。測序產品是高技術含量設備，技術壁壘極高，涉及機光電一體化、分子生物學、精細化學、納米科學等多個領域，以產品性能論英雄，技術升級迅速（通量、速度、準確性不斷提升，成本不斷下降），目前已基本被國際巨頭主宰。


二代測序設備及試劑市場中，Illumina公司通過不斷更新的產品優勢和有力的市場策略，已經成為二代測序硬件市場的贏家，據占據75%以上測序市場份額，形成了從桌上小型測序儀到大型工業測序儀，從測序儀器到測序相關試劑的完整產品線，下遊服務也已經開始布局。


而Thermofisher的SOLiD平臺高通量測序已經敗下陣來，長期未有更新，但其Ion Torrent系列半導體測序儀則具備小巧、快速、自動化程度高等優點，擁有一定市場份額，主要適用於中小型規模應用場景。


而羅氏和Complete Genomics的測序平臺已經退出市場（後華大基因收購CG而獲得CG的測序技術，並在其基礎上進一步發展推出了BGISEQ-500和BGISEQ-50等測序平臺）。


三代測序方面，目前技術仍然在完善和成熟過程，主要企業PacBio和Oxford Nanopore也仍在市場化進程中，目前規模仍然較小。


縱觀測序工業企業的競爭力歷史，性能和成本始終是決定勝負的最關鍵因素，這是一個以產品和技術能力作為核心實力的領域。Solexa（後來被Illumina收購）、Ion Torrent（後被Life Tech收購，Life Tech又被Thermofisher收購）乃至後來的PacBio等小型企業之所以能在不到十年時間里，以驚人的速度實現成長神話，核心因素也是技術上的優越性和領先性。


以國內的基礎工業和科研創新水平，短時間內要直接挑戰測序工業產品，我們認為為時尚早。但采購試劑和測序儀器的高昂成本對國內下遊服務企業產生了沈重的壓力，供應采購受制於人甚至將對公司經營和業務開展造成風險（典型例子是華大與Illumina曾經的供貨之爭）。


因此部分領先企業開始和國際測序工業企業合作，合作生產（類似於貼牌）測序儀，典型代表如與Thermofisher合作的華大基因、博奧生物、達瑞生物（基於Ion Proton平臺），以及與Illumina合作的貝瑞和康、安諾優達。


這些合作測序一般屬於中低端型號，適用於相對小型的測序應用，如無創產前診斷（NIPT）等。但通過這些手段，服務企業可以降低采購成本，同時掌握初步的測序產品技術，對於國內相關產業發展同樣意義重大（另一方面這樣的選擇也是因為我國醫療體制決定了相關業務難以全部從醫院外包，後續我們會繼續討論這一點）。


走在行業最前列的華大基因已經通過收購CG公司獲得其技術平臺並進行後續開發和改進，打造擁有自主核心技術的測序平臺。但其產品性能和技術成熟度要達到與國外一流平臺在同一檔次競爭的程度，尚需時日。



測序下遊服務篇：由由NIPT到腫瘤基因組學，尋找下一個殺手級應用


國內企業地位鞏固：相比上遊業務，我們認為基因測序服務將長期持續被國內企業主宰，國內企業不僅在渠道、服務和醫院資源方面有巨大優勢，基因檢測服務掌握大量遺傳資料，屬於敏感領域，國外企業也難以涉足


這一領域面向終端和患者，市場空間龐大，行業內優秀企業增長速度亮麗。


我們將當前基因測序服務分為四大領域：研究與試驗發展（R&D）類測序、生育健康相關、腫瘤基因組學、消費級測序需求。


不同子領域的發展階段和行業規律也有明顯差別，下面我們將分別討論。



科研測序服務：夢開始的地方，停滯後有望迎來轉機


科研測序服務是測序產業的起點，也是國內基因測序企業最初起家的根基，華大基因、諾禾致源、貝瑞和康等企業在發展早期，科技服務均是其支柱業務和重要收入來源。


測序在生物學、醫學、藥學、農學等方面均有重要應用，例如：物種基因組測定、藥物研發、人群應用、農業應用。但我們認為這一領域是測序企業的“搖籃”，卻難以讓企業實現長期成長。


科研市場規模限制：科研測序服務的費用很大程度來自於科研機構獲得的科研經費，這就註定了這一市場的規模較小。


部分測序量較大的高校院所和科研機構自行購置測序平臺開展測序，進一步分散市場。


科研類測序附加值較低，隨著二代測序技術的成熟和普及，測序本身的成本一直在下降，市場降價趨勢明顯，科研市場的利潤空間不斷受到壓縮。


基礎科研類服務市場門檻相對最低（對資質、規模、速度的要求不高），競爭者數目眾多，競爭生態惡化導致服務單價及單個合同金額降低。


從業務類型變化來看，21世紀前十年大量denovo測序（對物種基因組進行首次測序確定結構）項目的開展為測序服務企業提供了大量高毛利、大金額的服務訂單。但目前科研服務已經主要轉向重測序、純測序，訂單金額和毛利率不斷下降。



技術革新有望帶來集中度回升：隨著二代測序的成熟，高通量的工業級測序儀（如IlluminaHiseqXTen和IlluminaNovaseq等）的推出將有可能重新帶來集中度的回升：只有成規模的測序企業才有實力購買工業級的大型測序設備，從而獲得成本、速度、通量上的巨大優勢。只有在這樣情況下，當前科研服務類測序的行業格局才可能有改善機遇。


大規模人群隊列測序是下一個重要機會：二代測序的普及使低價基因組測序成為可能，而在精準醫學和大數據時代的今天,大型人群隊列研究已經成為流行病學研究的主旋律之一。


對數萬人甚至數百萬人的測序計劃及隊列研究，可揭示疾病的病因、評價預防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康狀況、引導實驗設計,將知識轉化為臨床和人群早期診斷和幹預策略，從而提高疾病防治水平,降低社會衛生負擔。


近年來各類精準醫學計劃的出現更促進了大規模測序計劃的繁榮，出現了以美國精準醫療計劃、英國10萬人基因組計劃、法國基因組醫療2025計劃、韓國萬人基因組計劃等為代表性項目。


2012年，英國政府提出10萬基因組計劃，在2017年完成對英國國民醫療保健制度（NHS）記錄中的10萬名病人的完整基因組進行測序。其目標是根據基因組學和臨床數據制定個性化的癌癥和罕見疾病療法，並使NHS成為“世界上第一個將提供基因組醫學作為日常護理一部分的主流健康服務體系”。


2017年，英國生物銀行宣布將與葛蘭素史克制藥公司（GSK）和美國再生元制藥公司（RGC）合作，對該銀行擁有的50萬名誌願參與者樣本進行基因測序；首批5萬個樣本的基因測序將於17年年底完成。預計未來完成全部50萬名誌願者樣本的測序將耗資1.5億英鎊，歷時3年—5年。GSK和RGC對所產生的基因測序數據擁有9個月的排他期使用權，之後這些數據將被歸入英國生物銀行數據庫，最終將對更多科學家和科技組織開放；所有的研究發現同樣也將提交給同行審議的期刊發表。


國內也發起了中國新生兒基因組計劃，計劃從2016年起，在5年內開展10萬例樣本的新生兒基因檢測，旨在構建中國新生兒基因組數據庫，建立新生兒遺傳病基因檢測標準，促進新生兒遺傳病基因檢測的產業化，制定新生兒遺傳病遺傳咨詢標準，聯合醫院進行遺傳咨詢培訓，完善遺傳咨詢培訓體系。


因此，我們認為隨著這類公共衛生項目的落地，相對停滯的科研類測序市場有望再度迎來成長機遇。在這一輪機遇中，測序服務機構的規模和效率門檻將大大升高。


生育健康診斷：基因檢測的第一個殺手級應用，百億級市場


基因測序在生育健康相關方面的應用主要有無創產前檢測（NIPT）、植入前胚胎遺傳學診斷（PGD/PGS）、遺傳疾病風險檢測等。其中NIPT是當前市場規模最大、最成熟的領域。


生育健康相關業務技術成熟，收入規模和成長速度可觀，這一領域也有望誕生中國最早的以基因測序為主業的上市企業（華大基因、貝瑞和康）。



2016年，中國新出生人口達1786萬，多年來首次出現回升，二胎政策初見威力。出生缺陷在新生兒中比例較高，約占總數的5.6%，其中染色體非整倍體引起的缺陷是發病較高的疾病類型。近百萬缺陷新生兒對社會和家庭造成了沈重負擔，完善和普及產前診斷有極大必要。


然而我國每年接受產前染色體異常診斷的產婦不到20萬人次，這一方面是因為羊水穿刺、絨毛活檢、臍靜脈穿刺等技術的操作難度大，對檢測醫生的專業技能要求高，只有高等級醫院才能提供；另一方面有創性的檢測對孕婦和胎兒都存在一定風險。


而傳統的無創診斷手段假陽性率和假陰性率較高，可靠性存在疑問



母體的血漿和血清中都存在有胎兒的遊離DNA片段，被稱為cell-freefetalDNA（cffDNA），這些cffDNA在母體血漿中的含量與孕周存在一定的關系，並在一定範圍內波動。當胎兒的某條染色體數目發生異常時，該染色體的cffDNA比例就會超出正常範圍。對母體血漿DNA片段進行檢測分析，就可以發現其中DNA片段數量異常，進而判斷胎兒染色體是否正常。目前這一技術已經相對成熟。


相比其他方法，胎兒染色體非整倍體無創產前基因檢測安全（無流產風險）、準確（假陰性率低）、快速、低成本，因而得到迅速推廣，NIPT企業也實現了驚人的成長速度。



此外，輔助生殖診斷（如PGD、PSD）原理和目的與NIPT類似，但檢測對象為胚胎，采用單細胞全基因組擴增技術和全基因組低覆蓋度高通量測序技術，通過采集胚胎活檢細胞以及家系的外周血樣本，對樣本進行檢測和生物信息學軟件分析，可準確分析胚胎染色體數目及結構異常情況以及判斷胚胎是否遺傳了父母的致病突變。


據統計，全球NIPT測序市場規模在7.5億美元左右。我國是出生缺陷高發國家，但目前產前篩查的覆蓋面尚不足孕婦人群的10%，NIPT覆蓋人群更是有限。據我們估計，如按國內NIPT市場滲透率僅5-10%，以單價2000元/例計算，國內NIPT市場當前規模在18-35億人民幣之間。作為一項對產婦有重大意義的檢測，未來其滲透率完全有可能達到30%，則市場規模也可達到130億元以上。


目前國內有5省份出臺定價標準，應註意浙江、福建等省份在檢驗及醫療定價方面相對激進，全國總體定價水平高於這些省份的標準。


納入醫保將成為一大催化劑：盡管對於NIPT的有效性和重要性目前已有較為一致的認識，但目前全國仍無省份將其納入醫保。隨著各地不斷有建議和輿論推動NIPT納入醫保，我們認為這一進程將在數年內以較快速度落地，並成為行業進一步壯大的催化劑。



政策明確進一步助力市場成長：除了技術和市場的逐步成熟，監管政策的明確和成熟更是行業發展的長期助力。


在相關監管政策方面，我國先後出臺了《產前診斷技術管理辦法》（2002年）、《國家衛生計生委醫政醫管局關於開展高通量基因測序技術臨床應用試點工作的通知》（2014年）、《國家衛生計生委婦幼司關於產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》（2015年）等政策。


由於基因檢測市場魚龍混雜，項目、收費混亂，國家食藥監總局和國家衛計委在2014年2月聯合發文叫停基因檢測服務，至2015年開展試點工作才再度開啟臨床檢測服務大門。


其中2014-2015年醫政司和婦幼司出臺的兩大規定分別對基因測序的技術應用和具體的產前篩查診斷臨床實踐作出了相關規定，並了確定試點單位（14年醫政司通知確定了華大基因、達安基因、安諾優達、博奧醫學檢驗所、北京協和醫院、湘雅醫學檢驗所等高通量基因測序技術臨床應用試點單位；15年婦幼司通知確定了109家醫療機構獲得開展高通量基因測序產前篩查與診斷（NIPT）臨床試點資格）。


?2016年衛計委公布的《國家衛生計生委辦公廳關於規範有序開展孕婦外周血胎兒遊離DNA產前篩查與診斷工作的通知》廢止了了衛計委婦幼司和醫政司規定中與產前篩查和診斷專業試點機構有關的規定，提出了系統性的、覆蓋“采樣——實驗室分析——形成診斷結論和診斷報告”全流程的規範，整合了NIPT檢測整合，屬於測序和分子診斷領域政策的重大變動，將對市場格局產生重要影響。


2016版《通知》定義了NIPT行業的三大類組成機構：產前診斷機構（診斷機構）、產前篩查機構（篩查機構）、具備能力的醫學檢驗所和其他醫療機構（檢驗機構）。產前診斷機構可以獨立或與具備相應檢測能力的檢驗機構合作開展cffDNA產前篩查與診斷服務：由產前診斷機構負責臨床服務，檢驗機構負責提供檢測技術。產前診斷機構與產前篩查機構合作時，產前篩查機構在產前診斷機構指導下承擔采血服務，並與其建立合作機制，落實後續檢測與產能診斷服務。同時，衛計委對各方的資質和條件要求做出了細化的規定。


隨著行業的規範，標準的確定和試點資格限制的取消，NIPT行業正在迎來新的一輪普及和騰飛，生育健康服務這一當前基因測序領域的收入“頂梁柱”未來仍有廣闊空間。


服務模式的多樣化，樣本外送與產品銷售並存：早期NIPT的銷售采銷的是服務，采用樣本外送的模式進行。隨著二代測序技術的普及和檢測樣本量的上升，一些大醫院為了將更多利潤留在醫院，開始自主購置測序儀並建立檢驗隊伍進行檢測。因此部分基因測序企業已經開始加強銷售產品模式，以測序儀和測序實際銷售獲得利潤。參考其他IVD領域的發展經驗，我們認為商業和服務模式的多樣化是未來NIPT市場大勢所趨，產品銷售在全市場的占比也有望不斷提升。



腫瘤基因檢測：龐大空間即將浮出水面，千億級市場


基因測序在腫瘤中的應用範圍甚廣，主要可分為基礎研究和臨床應用兩大市場。前一類主要由科研高校院所及醫療機構的基礎醫學部門開展，類似於基礎科研測序服務；後一類則是目前正在逐漸成型的巨大市場，我們認為值得重點關註。


我國2015年有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，由於我國預後較差的肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤高發，腫瘤患者整體生存情況遠差於西方國家，腫瘤防治形勢嚴峻，腫瘤基因檢測空間巨大。


腫瘤基因測序在臨床的應用，依照疾病進展順序及應用任務上，可以分為風險篩查、早期診斷、用藥監測及伴隨診斷、複發及預後評估等，其技術發展的成熟度則是腫瘤進展晚期的檢測技術較早期技術越成熟（用藥伴隨檢測＞複發預後評估＞早期篩查＞腫瘤風險預測，其中腫瘤風險預測的難度不在於其檢測技術，而在於人群觀測和數據的積累）。



液體活檢技術的發展，使基因測序在腫瘤中的威力倍增：腫瘤診斷和研究都依賴於活檢獲取的腫瘤組織，活檢是臨床診斷的“金標準”和最終診斷手段，但活檢組織來源於手術和穿刺，存在諸多局限：


帶來創傷和並發癥風險，且一般不能反複進行，有相當比例的病人不能或不宜進行手術，或是很難進行穿刺獲取相應部位的腫瘤組織標本。腫瘤組織具有高度異質性，單次獲取特一組織進行活檢並不能全面地獲取腫瘤組織狀況和進展信息。活檢一般源於影像學診斷的指導，影像在早期診斷或篩查方面不具備優勢


因此運用靜脈血液樣本替代腫瘤組織，對循環腫瘤細胞（circulatingtumorcells，下文簡稱CTC）、循環腫瘤DNA（CirculatingTumorDNA，下文簡稱ctDNA）、外泌體等多種指標進行分析，並用來對癌癥進行篩查檢測的“液體活檢”技術迅速發展並受到醫學界和商業界的密切關註。測序技術能提供高度的靈敏性和巨大信息含量，與液體活檢技術結合，檢測血液中的腫瘤信息，在提升檢測靈敏度的同時，更使早期檢測篩查（此時尚無影像學特征，且無法組織活檢）成為了可能。


同時，由於測序技術的成熟，對ctDNA的解讀能力突飛猛進。相比CTC和外泌體，目前ctDNA測序檢測已經成為了液體活檢的最主流方向，相關進展也最多。



用藥監測及伴隨診斷：腫瘤基因檢測最成熟市場，未來快速平穩發展


腫瘤靶向藥種類眾多，“伴隨診斷”和“靶向治療”，已成為腫瘤個體化精準治療最重要的兩大工具，可以針對攜帶特定基因變異的腫瘤細胞進行殺傷，療效顯著。


但不同患者的基因突變差異導致了每名患者對於相同的抗腫瘤藥物所表現出來的敏感性與毒副反應不盡相同，在靶向藥使用過程中腫瘤基因組還會發生改變，產生新的耐藥性。


通過檢測分子分型，能為醫生提供腫瘤組重要信息，科學確定治療和用藥方案，並及時調整。


當前國內多家企業均提供通過手術、穿刺樣本進行測序基因分型的服務。相比PCR、基因芯片等其他方法，測序可以覆蓋較大區域（特別是有些基因並沒有突變熱點），靈敏度高，且目標選取靈活，隨著二代測序成本逐漸下降，優勢會更加突出。


我們認為這一業務特點類似於NIPT，技術成熟，結果可靠，醫生和患者認可度較高。以每年新發400萬例腫瘤計算，如能達到20%滲透率，且每人每年花費3000元用於用藥監測（因為腫瘤病人在診斷及用藥前後需要多次監測，實際花費將遠高於這個水平），僅每年新增腫瘤病人就能帶來24億用藥檢測新增市場。我國腫瘤靶向藥物尚有很大品種豐富和市場拓寬空間，腫瘤用藥基因檢測市場空間廣闊。


我們預計腫瘤用藥檢測和伴隨診斷將是腫瘤基因檢測中最先實現放量和盈利的業務，在這一業務基礎上，腫瘤基因檢測企業有望升級技術積累資金實力，向更難、技術含量更高的領域擴張。


複發及預後評估：ctDNA檢測技術成熟有望成就發展契機


腫瘤的轉移複發是腫瘤患者死亡的主要有原因之一。但在經過治療後腫瘤病竈和腫瘤癥狀得到明顯緩解，此時檢測難度較大。能夠在早期發現腫瘤轉移和複發，對於腫瘤治療有重大意義。多項基礎研究表明，通過對患者血液中ctDNA水平進行檢測，能夠有效提高複發和轉移監測的靈敏度。我們預期這一技術能較快運用到臨床實踐中。但相對其他腫瘤測序領域，這一市場相對較小。



腫瘤早期篩查：腫瘤基因檢測的“聖杯”，高難度大市場


早發現早治療是腫瘤幹預的關鍵，如能通過血液分析實現腫瘤的早期診斷，將從根本上改變腫瘤診斷和治療局面。因此，腫瘤早期篩查是腫瘤基因檢測領域意義最重大、也是最困難的難題之一。


這也正是Illumina公司將其成立的液體活檢公司命名為“Grail（聖杯）”的原因。2016年國際測序平臺霸主Illumina宣布成立Grail公司，專註液體活檢領域，力圖通過對血液中的少量腫瘤DNA進行高通量測序並發現早期腫瘤，其A輪投資達到1億美元。2017年3月，Grail完成9億美元B輪投資。


隨著ctDNA檢測技術的不斷發進步，目前這一領域我們認為已經找到相對可靠的技術方向，所需要的更大程度上是靈敏度的提升、方法學的完善，以及由科研向臨床的經驗/數據積累。


?要實現早期篩查，還要能夠提供定位信息：早期腫瘤確診困難，要實現早期篩查，不僅應當檢測到血液中的早期腫瘤標誌物（回答有和無），還應當能追溯到腫瘤原發竈位置信息（回答在哪里），只有這樣才能為腫瘤幹預提供有意義指導。在這一方面，相對於其他方法如數字PCR、基因芯片等，基因測序覆蓋的範圍和靈活程度更優，信息量更充分，也是目前研究的主攻方向之一，已經產生了很多有意義的成果。


由於身體中的每個組織都有其獨特的甲基化形式，所以可以根據該特性來對組織進行定位。鹍遠基因創始人，美國加州大學聖地亞哥分校生物工程系張鹍教授及其團隊於2017年3月6日《NatureGenetics》發表重要論文，張鹍教授團隊收集了10個不同的組織（肝臟，腸，結腸，肺等）的基因組數據，並進行了整合和分析。對ctDNA進行甲基化測序，通過篩查CpG甲基化單倍型（CpGmethylationhaplotypes）標簽，有望在實現ctDNA早期檢測的同時判斷組織來源，具有重大理論和實際應用意義。



基因測序領域最大的殺手級應用，早期篩查市場空間巨大：相對其他腫瘤基因檢測技術，早期篩查面向有罹患腫瘤風險的正常人群，市場空間巨大。如按國內每年體檢人次5億人次計算，如10%人群能進行腫瘤早期篩查，每人次收費3000元，則市場規模在千億級別，遠高於NIPT和腫瘤用藥檢測。一旦市場鋪開，早期腫瘤篩查有望成為基因測序領域最重磅的殺手級應用。


腫瘤風險預測：機會同樣廣闊，但基礎研究和數據積累任重道遠


與重在發現早期腫瘤征兆的早期篩查相對應的，腫瘤風險預測旨在揭示健康人群的遺傳特性及罹患腫瘤風險，為生活習慣改善和腫瘤的預防提供參考。由於使用人群廣泛，這一服務市場規模同樣驚人。


最著名的案例為美國影星安吉麗娜朱莉因其腫瘤家族史及自身攜帶BRAC1基因突變而於2013年接受預防性雙側乳腺切除術，以大幅降低其乳腺癌患病幾率。兩年後，朱莉進一步切除卵巢及輸卵管。這一事件曾在美國引起BRAC1及BRAC2基因檢測的熱潮。


?腫瘤風險預測的難度不在於基因檢測本身，而在於只有完成大規模基因與疾病數據的積累，才對於基因變異有足夠的解釋能力。


?但研究較充分的基因和位點十分有限：囿於基礎研究水平和腫瘤發生的高度複雜性/異質性，目前腫瘤風險預測能覆蓋的癌種和提供的信息仍十分有限，僅在部分人群中對少數腫瘤與少數基因的關系有較明確認知。因此，要真正誕生覆蓋較多的癌種，具有較強風險預測和解釋能力的臨床產品，仍需要大量的基礎研究探索和海量人群數據積累，而這一切需要漫長的時間、高額的研究投入和數代生物學/基礎醫學工作者的艱苦努力。腫瘤風險預測之路，任重道遠。


腫瘤基因檢測企業的兩大核心競爭力在於技術優勢與渠道優勢


與科研服務和NIPT相比，可以清晰地看到腫瘤基因檢測特別是液體活檢領域可優化環節多，技術要求高，複雜度和難度大，檢測技術的性能對結果的影響極其顯著（正如測序儀領域Illumina產品的基本原理和大體工藝人盡皆知，卻罕有人得以成功模仿和匹敵）。因此，腫瘤基因檢測是“技術含量”更高的領域，具備技術優勢的企業值得重點關註。


另一方面，由於腫瘤基因檢測的複雜性和高技術難度，對病人經濟能力、樣本量、以及醫生運用和理解基因檢測的水平提出了很高要求。所以無論是現在還是將來，國內有能力開展和運用腫瘤基因檢測，並掌握有足夠符合要求病人的醫院數量不會太多，每一家醫院合作的基因檢測企業數量也有限。因此能夠獲得多少張基因檢測“門票”，也決定了未來企業的行業地位。


消費級基因測序：魚龍混雜，渠道銷售決定一切


理論上，基因組蘊含著影響機體生老病死及繁衍生息的一切遺傳密碼，對個人的基因組、轉錄組和表觀遺傳組學解讀可以獲得個人在基因祖源、生活習慣、智能、體質、個性、特長等多方面信息（典型的特征如酒精分解能力和乳糖耐受能力）。因此基因檢測完全具有開發消費級產品的空間。


但同樣由於當前科學發展水平對基因組信息的理解依然十分局限，實際具備較高解讀價值的項目非常有限，目前市場上的消費級基因檢測產品魚龍混雜，許多所謂“天賦基因”“特征基因”是以個別研究報道以偏概全的誇大，甚至無中生有的穿鑿附會，市場仍處於相對無序階段。在這一尚未成熟規範的市場，渠道和銷售能力對企業的收入利潤成長最為重要。


投資建議


測序技術的演化和進步是測序市場發生發展的原動力。當前第三代測序成熟和大規模應用仍需時日，未來很長時間內二代測序仍將是測序市場的中流砥柱。對測序平臺性能和價值的衡量應當緊密圍繞讀長、通量、準確度和成本四個因素進行考量。在進行不同目的的基因檢測時，對測序深度和的覆蓋度的權衡是成功測序策略的關鍵。


測序上遊產品技術壁壘極高，國際市場基本被Illumina和ThermoFisher瓜分，對國內下遊服務企業造成較大成本壓力。國內企業擁有自主測序平臺能有效提升企業整體競爭力，但應仔細考察其技術來源和性能指標。


我們重點看好國內企業在下遊測序服務市場有所作為。不同細分領域方面：研究服務市場目前相對飽和，競爭激烈，未來技術進步有望創造行業重新集中的契機；生育健康市場目前已有比較成熟產品，是當前基因測序產業收入規模最大的細分市場，未來仍將大概率保持穩健快速成長，相關公司也已在登陸A股市場進程中；腫瘤基因測序特別是早期腫瘤篩查——液體活檢領域是基因測序領域下一個最有希望的“殺手級應用”和投資重點，其潛在市場空間遠大於生育健康類服務，但技術難度大，目前仍在成熟成長，由科研向臨床轉化階段，企業的技術能力和渠道能力十分關鍵；消費級測序領域產品化空間廣闊，但目前規範化程度低，魚龍混雜，銷售能力是最重要制勝法寶。


我們關註的基因測序領域重點公司


華大基因：國內基因測序龍頭，業務全面豐富


華大基因是國內基因測序方面歷史最悠久，收入規模最大、業務最全面的龍頭企業之一。華大基因的主營業務為通過基因檢測等手段，為醫療機構、科研機構、企事業單位等提供基因組學類的診斷和研究服務。


其業務主要有生育健康基礎研究和臨床應用服務、基礎科學研究服務、複雜疾病基礎研究和臨床應用服務、藥物基礎研究和臨床應用服務等，業務涵蓋從基礎研究到前沿應用的廣闊領域。同時，2013年公司控股股東華大控股收購了美國研發基因測序儀的上市公司CompleteGenomics，為公司提供了自主測序平臺及相關技術。


公司總部位於中國深圳，在北京、天津、武漢、上海、廣州等國內主要城市設有分支機構和醫學檢驗所，並在香港、歐洲、美洲、亞太等地區設有海外中心和核心實驗室，已形成“覆蓋全國、輻射全球”的網絡布局。


2016年，公司實現營業收入17.1億元，凈利潤3.5億元，其中扣非歸屬凈利潤2.37億元。公司目前正在IPO申報進程中。


貝瑞和康：NIPT業務有特色有實力，產品+服務雙線推進


貝瑞和康主營業務為以測序為基礎的基因檢測服務與設備試劑銷售，公司致力於基因測序技術在醫學臨床領域的轉化與應用，提供“無創式”基因檢測項目。依托高通量測序分子診斷平臺，憑借自主研發的核心技術，構建覆蓋生育健康、腫瘤分子檢測與診斷的多層次產品及服務體系。


公司業務主要分為兩大類：面向醫院及第三方醫學實驗室的醫學產品及服務，以及面向科研高校院所的基於高通量測序的基礎科研服務。報告期內，公司覆蓋的NIPT檢測樣本數達59.5萬例，醫學檢驗收入8.78億元，公司NIPT業務在國內有較強影響力，既能為醫療機構提供NIPT檢測服務，又能以產品形式提供測序儀及試劑盒，適應不同級別醫療機構的不同需求。2016年，試劑銷售和設備銷售合計收入占主營業務收入的比重達到30.56%。


公司總部位於北京，在北京、上海、青島、成都設有4個檢驗所，並在香港設有子公司。貝瑞和康通過杭州貝瑞進行測序儀和試劑生產，並通過北京貝瑞進行銷售，與多家醫院合作共建實驗室，逐步建立覆蓋全國的渠道網絡。


2016年，公司實現營業收入9.2億元，歸屬凈利潤1.5億元，扣非歸屬凈利潤1.4億元。公司正在推進借殼天興儀表上市進程中。


鹍遠基因：甲基化高通量測序技術領先，腫瘤基因組學領域優秀企業


鹍遠基因（SingleraGenomics）由知名華人科學家高遠教授（約翰霍普金斯大學），張鹍教授（加州大學聖地亞哥分校）聯合其他創始人CEO張江立、COO劉強、CTO劉蕊博士共同組建。


位於中國上海及美國加州聖地亞哥的鹍遠基因公司，在單細胞測序、DNA甲基化測序以及生物信息學方面擁有獨有的專利技術；公司主要產品服務包括腫瘤診斷及個性化治療、無創產前診斷等；公司致力於發展精準醫療，努力為病人提供早期、精準的診療信息。目前產品包括腫瘤熱點突變和藥物代謝基因檢測、肺癌RNA融合基因檢測、BRAC1、BRAC2遺傳突變檢測、外周血樣本腫瘤ctDNA檢測等。


我們認為公司在甲基化測序和生物信息學方面有自己的特色和領先性，公司在腫瘤早期診斷方面具有一定優勢，不僅能以較高靈敏度捕獲和檢測血液腫瘤中的ctDNA片段，還能通過甲基化信息指示其組織來源，為尋找腫瘤原發竈提供幫助，這對於ctDNA液體活檢的臨床使用化具有重大意義。


公司與複旦大學泰州健康科學研究院簽署精準醫療戰略合作協議，在合作中鹍遠基因將利用自己的專利單細胞測序技術和甲基化靶向測序技術以及其他國際領先的NGS測序技術專利與複旦泰州研究院共同開展20萬人大型人群隊列中常見惡性腫瘤的跟蹤隨訪工作，力求在多個癌種中開發出高特異度和靈敏度的早期無創檢測方法，從而建立癌癥風險評估、預防和早期篩查的系統解決方案


2016年8月22日，鹍遠基因宣布成功完成2000萬美金的A輪融資。


博聖生物：全國性的出生缺陷防控綜合服務商


杭州博聖生物技術有限公司是提供出生缺陷防控一站式綜合解決方案的專業機構，專註於提供產前篩查、產前診斷、新生兒遺傳代謝病篩查，遺傳診斷等項目的技術與服務。


博聖生物搭建了完整的免疫學篩查技術、基因芯片技術、高通量基因測序技術和串聯質譜技術等多層次技術平臺，專註為國內出生缺陷防控領域客戶提供篩查與診治、產品與服務、培訓與公益救助的一體化解決方案，是優生遺傳領域的行業先行者和引領者，近年經營業績一直呈現30%以上的年均增長速度。


目前，博聖每年的檢測量達到3500萬人份，每年避免超過1萬名出生缺陷患兒的社會負擔。2016年，公司的銷售額預計超過7億元。


2015年1月8日，迪安診斷出資23252萬元受讓博聖生物的25%股權。


2016年9月，迪安診斷全資子公司杭州意崢向博聖生物增資12,000萬元，並以6000萬元受讓博聖生物增資後4%股權。完成上述增資及股權轉讓後，杭州意崢和迪安診斷共持有博聖生物35%股權，博聖生物業績承諾為2015年凈利潤不低於10140萬元、2016年凈利潤不低於13182萬元、2017年凈利潤不低於17136.6萬元。


燃石醫學：腫瘤基因組學轉化先鋒


?燃石醫學成立於2014年3月，總部位於北京，其第一家醫學檢驗所位於廣州，隨後在上海建立了研發中心，總占地面積10000多平方米。燃石醫學專註於腫瘤患者個體化治療指導，以二代測序及醫學生物信息學為核心，常規腫瘤分子病理檢測為基石，致力於打造腫瘤個體化治療臨床檢測服務及科研一站式解決方案。燃石醫學更是唯一一家擁有臨床醫學部的第三方臨床檢驗機構。


公司先後開發了肺癌靶向藥檢測Panel，甲狀腺癌良惡性判斷檢測Panel，肺癌液體活檢基因檢測Panel，以及多癌種的遺傳易感基因檢測Panel。當前產品涵蓋腫瘤個體化基因檢測、腫瘤個體化液體活檢、遺傳性腫瘤檢測、良惡性判斷等領域。


2017年2月16日，燃石醫學-CTONG聯合實驗室順利通過美國衛生及公共服務部（HHS）醫療保險及醫療補助服務中心（CMS）審查，獲得美國臨床實驗室改進法案修正案（CLIA）認證證書，成為中國第一間（也是目前唯一）獲得美國CLIA認證的ctDNA和腫瘤組織二代測序（NGS）臨床檢測實驗室。


2016年12月28日，燃石醫學宣布完成總額為3億元的B輪融資。此前，燃石醫學已完成兩輪融資，分別為2014年A輪4,300萬元和2015年A+輪1.5億元。


安諾優達：科技服務+產前診斷+腫瘤基因檢測三線發展


安諾優達基因科技成立於2012年，總部位於北京，專註於新一代基因組學技術在人類醫學健康和生命科學研究兩大領域的產業化應用，業務涵蓋胎兒產前檢測、胚胎植入前遺傳學檢測、液體活檢、腫瘤基因檢測、血液病基因檢測等多個領域。


在科技服務領域，安諾基因作為安諾優達旗下註冊品牌，在基因組學、轉錄組學和表觀遺傳學等多組學水平與國內外高校院所和研發機構廣泛開展科研合作，涉及領域包括人類重大疾病基礎研究、動植物分子育種、遺傳與進化、環境微生物和生態等。


公司已經在已在生育生殖健康、腫瘤個性化診療和基因體檢幾大方向形成了優秀的產品體系和品牌效應，推出了包括無創產前DNA檢測、ctDNA檢測、NGS腫瘤個體化用藥指導基因檢測、血液病基因檢測、乳腺癌/卵巢癌基因檢測在內的一批優秀的高通量測序臨床應用項目。


2017年3月21日，安諾優達在北京召開新產品發布會，正式推出近日獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）註冊認證的新款桌面式高通量基因測序儀NextSeq550AR，該測序儀是Illumina公司與安諾優達合作開發的新一代桌面式高通量基因測序儀，主要用於產前檢測，具備極強的臨床和學術應用延展性，包括PGS、液體活檢、FFPE測序、遺傳病檢測等都可以在此測序平臺上進行試劑盒的開發和註冊。


世和基因：腫瘤基因檢測標的，北陸藥業參股企業


世和基因是癌癥個體化醫療診斷領域的優秀企業，世和基因北美總部坐落在加拿大多倫多，中國總部落戶於南京，此外世和在美國斯坦福大學設有生物信息學分部。


世和基因產品主要包括全景癌癥基因檢測、健康人癌癥預警檢測、21基因表達預後及複發風險預測、視網膜母細胞瘤分子基因檢測、科研合作項目等。2016年，公司推出針對血液系統腫瘤（包括淋巴瘤），結合DNA／mRNA高通量測序的檢測產品——血默勝，對390個基因進行DNA測序檢測，並結合全mRNA測序更加全面的反映基因融合和表達，是國內首個全面覆蓋各類型血液系統腫瘤的檢測產品。


A股上市北陸藥業先後於2014年和2016年投資和增資世和基因共計6000萬元，持有世和基因22.7273%的股權。公司公告指出，“世和基因擁有完全自主開發的高通量癌癥基因富集提取、測序和生物信息學分析技術並處於國際領先地位。該項服務在國內擁有極高的技術門檻。”


風險提示


行業監管政策風險；行業檢測樣本放量不達預期。



（完）


股市有風險，投資需謹慎。本文僅供受眾參考，不代表任何投資建議，任何參考本文所作的投資決策皆為受眾自行獨立作出，造成的經濟、財務或其他風險均由受眾自擔。

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這些國家醫保改革也很難：有的資金短缺，有的過度治療

美國眾議院於當地時間4日下午通過了取代奧巴馬醫改的《美國醫療法案》(AHCA)。然而，前該法案目前還面臨著眾多考驗。

事實上，近年來，美國政府和國會一直就醫改法案進行著博弈。

美國有線電視新聞網(CNN)報道稱，根據各國官方數據以及經濟合作與發展組織(OECD)等的數據，加拿大和英國每個人都有醫療保險，法國有0.1%的人沒有，德國0.2%沒有，美國沒有醫保的人則達到9.1%。

加拿大人和英國人看病免費，德國人每次需支付5~11美元(約合34.48元~75.86元人民幣)，法國人支付25美元但大部分之後可以通過私人醫保報銷，而美國人則根據保險的不同，每次需要支付30~200美元不等。

那麽，主要發達經濟體的醫保體系都有哪些利弊呢？

英國：資金短缺

英國公共醫療服務體系被稱為NHS(National Health Service)，通過稅收和強制的國民保險費獲得資金，但NHS目前面臨嚴重的資金短缺問題。

NHS的醫療開支越來越成為政府財政的一個沈重負擔，2015年三分之二提供服務的醫療機構賬戶赤字，上一個財政年度赤字總額達到25億英鎊(約合222.6億元人民幣)。英國首相特雷莎•梅已承諾加大對NHS的投入，但反對派議員稱要想填補不足需要更多的投入。

在英國預約轉送的患者醫療服務是免費的，但長時間的等待以及醫院或醫生的選擇有限是較為嚴重的問題。這也是為何有11%的英國人購買私人保險，這些私人保險通常由雇主額外提供。

和美國一樣，在英國醫保也是一個重大政治問題。去年初，為了抵制政府即將出臺的延長工時等新的住院醫生雇傭協議，NHS的約4.5萬名住院醫生曾罷工，導致4000臺非緊急手術推遲，數百家門診診所關門，幾千名患者就診延遲。醫生們稱，新體系不公平且不安全，可能令醫生在沒有得到足夠休息的情況下輪班。

德國：過度治療？

德國擁有多層次醫保體系，由互助保險基金系統提供資金。每個德國在職員工都必須根據自己的收入參加醫保。

不過，高收入者也可以不選擇公共醫保，自己購買私人醫療保險。目前大約有10%的德國人選擇私人醫保。

在現在的體系下，德國患者看病只需支付很少的費用，可以選擇醫生看診，包括專家或咨詢人員都可以自由選擇。根據OECD的數據，和其他發達國家的人相比，德國人找醫生看診的次數更多，開出的處方藥更多，住院的時間也更長。

這可能導致效率低下的問題。

2013年，一份對德國200萬個住院患者的官方審查報告發現，其中40%都是“過度治療”，有些住院患者的問題可能在門診就能解決。

此外，由於德國人口老齡化問題，該體系也面臨越來越多的壓力。

法國：面臨赤字

法國的醫保系統曾在世界衛生組織(WHO)和歐洲健康消費指數上位列前茅。

法國人人都參加由納稅人提供資金的強制醫保，患者大約需要支付醫療費用的20%。

盡管如此，超過90%的法國人仍然擁有私人保險。私人保險則通常由雇主提供，如此醫療費用中需自己支付的那20%通常幾乎全部能得到報銷。私人保險費用基於收入而定，而非健康風險。

不過，法國醫保系統長期面臨赤字問題，全球金融危機後，該問題進一步加重。因為資金來源於納稅人，高失業率令醫保赤字雪上加霜。

法國政府通過更多地使用仿制藥等改革令赤字問題得到緩解，並計劃到2019年實現盈余。不過，改革中還包括削減公共醫保覆蓋範圍，提高患者支付水平等措施，都非常不受歡迎。

加拿大：好但慢

加拿大擁有政府運營的國家醫療保險，資金來源於稅收收入，各個省份的規定略有不同。

加拿大醫療服務質量佳，心臟病和中風死亡率較低，癌癥治愈率高，人均壽命長。但最大的問題是治療等待時間長，尤其是如髖關節和全膝關節置換術等非急需進行的手術，等待時間更長。根據菲沙研究所2015年的調查，加拿大人在接受專科醫生治療前的平均等待時間為18周，這在發達國家中是最長的。

根據聯邦基金會的說法，2014年加拿大患者治療等待時間上排在澳大利亞、英國、美國、法國和瑞典之後。

在加拿大的一些省份，公共服務項目的私人保險是非法的，只有很少量的醫生能接受私人支付的治療快速通道。這也是為何有些加拿大人會選擇到其他國家進行私人治療。2015年，有4.5萬加拿大人在國外接受治療，占總人口約0.2%。

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《星球大戰8》不能治療脫發，卻讓我年輕了20歲

來源: http://www.nbd.com.cn/articles/2018-01-07/1180082.html

每經影視記者 王禮迪

每經編輯 杜蔚

上世紀80年代到90年代初出生，我們這代人少年早熟。童年時從閑言碎語中聽到，父母面臨改編改制、下海下崗的困擾，常被老人叮囑“要懂事”。“懂事”的標準是，和父母上街絕不開口要求買這買那，兒時玩具多是來自於幹脆面中的卡片。

偶爾有親戚去廣州出差，會帶回劣質盜版的“變形金剛”和“星球大戰”玩具。看過動畫片，喜歡變形金剛，但很快就被玩壞拼不起來。沒看過“星球大戰”，壓根不知道絕地武士、暴風兵這些是幹嘛的。

當時流行的玩具是奧特曼，如果把黑武士帶到學校去，只會成為眾多奧特曼爭相蹂躪的對象，最後再被老師一起沒收。

小學語文老師的教育是，魯迅和高爾基才是最好的文藝作品。魯迅留著一字胡，相貌冷峻，文字也冷峻；高爾基的小說一片灰暗，唯一的光亮他外婆，能夠飛快的踩著縫紉機，有慈祥的笑容。批判現實主義從娃娃抓起，讓很小的孩子就知道世道艱險人心殘酷。

少兒時代的壓抑容易通過暴力方式宣泄，奧特曼那三兩下很快不夠看了，《七龍珠》《古惑仔》頂替了他的位置。孫悟空打著打著就撕碎了上衣露出健碩的肌肉，《古惑仔》則展現了“兄弟情義”和金錢、毒品、性之間的聯系，十來歲的少年們就生長在那樣一個男性荷爾蒙洶湧澎湃的世界里。

上初中高中了，日本漫畫終於來襲，看《火影忍者》《海賊王》，暴力之外還有理想。但我們太懂事，畢竟要面臨中考高考，理想應該是重點大學和熱門專業。自由沒法實現，正義沒機會實現，忍者村的村長和海賊王的寶藏又被我們拋棄。

大學四年，不懂事兒的用來談戀愛、打遊戲，懂事兒的用來學習知識、社會實踐、描摹未來。畢業後工作，五六年後穩定，結婚、房貸、車貸、生娃、婚姻危機接踵而至。

少年早熟的後果是“還沒年輕就老了”：不到三十歲，頭發脫得差不多；網上嘲笑“油膩中年男人”，照照鏡子發現自己十條占了九條。

回首童年，奧特曼千篇一律的無聊，江湖義氣也蕩然無存，反而魯迅和高爾基筆下的苦難成了我們的生活寫照。想找點東西給自己鼓鼓勁兒，發現《火影》《死神》爛尾了，《海賊王》更新太慢等不起。

▲最新一部《海賊王》的豆瓣評分情況（豆瓣/圖）

《變形金剛》《星球大戰》系列電影很及時的出現，吸引著三十來歲的男人們結伴走進電影院。因為看過動畫片，汽車人和霸天虎深入人心，《變形金剛》拍的再爛總是大賣；但《星球大戰》毫無群眾基礎，我們對它的熱情從哪兒來？

其實“原力”聽起來就耳熟。在《七龍珠》里叫“氣”，在《火影》里叫“查克拉”，在《海賊王》里叫“霸氣”，在《死神》里叫“靈壓”。

其實“願原力與你同在”聽起來也耳熟。貝吉塔總說“我是賽亞人的王子”，鳴人總說“這是我的忍道”，路飛總說“我是要成為海賊王的男人”。

“打敗邪惡的第一軍團，解放銀河系”聽起來更是耳熟。孫悟空要保護地球，鳴人和黑崎一護要保護同伴，路飛要自由自在的航行在大海上。

動漫里的轟轟烈烈一度令我們動容，很快又被我們當成傻事放置一旁。因為少年早熟，小時候的美夢總是很快就醒了。結果人到三十未老先衰，看著現在的熊孩子肆無忌憚的享受生活，後悔自己懂事太早快樂太少。

又得知大洋彼岸的同齡人，就是看著《星球大戰》長大的，家里有無數正版玩具；生日派對時，父母、朋友還會打扮成絕地武士或暴風兵的模樣一起玩耍。不由一陣心酸。

想找回童年快樂，想犯犯傻，但畢竟上了歲數，心有余而力不足。還好有電影。

《星球大戰8：最後的絕地武士》（以下簡稱“《星球大戰8》”）足夠好看，有激光劍、激光槍，有太空船、外星人，有絕地武士、黑武士，有出生入死的夥伴和解放銀河系的理想。

▲《星球大戰8》北美票房收獲頗豐（Box Office Mojo/圖）

不像《星球大戰7：原力覺醒》那樣父子相殺，太殘忍；不像《星球大戰外傳：俠盜一號》那樣全軍覆沒，太悲壯。看《星球大戰》，我們拒絕殘忍、拒絕悲壯，房貸車貸已經足夠殘忍，謝頂發福已經足夠悲壯。我們需要最為俗套的勇氣、希望，和一個大團圓結局。

▲《星球大戰7》的全球票房情況（Box Office Mojo/圖）

《星球大戰8》的故事一塌糊塗，但有這些就已經足夠。想看“星球大戰”，其實就是想把曾經沒做完的美夢再做一遍，把小時候缺失的快樂補回來一點。

看完《星球大戰8》我走出電影院，摸摸日漸稀疏的頭頂，卻感覺自己年輕了二十歲。

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伊利股份：董事長潘剛治療及恢複期間正常主持公司相關工作

伊利股份4月9日晚間公告，公司董事長潘剛因患“先天性主動脈縮窄”在國外接受治療。在治療及恢複期間，公司董事長潘剛正常主持公司相關工作，履行相應的職責。公司生產經營一切正常。

此前伊利發布聲明稱，關於個別媒體發布了針對伊利集團及潘剛的謠言文章，在網絡上被大量轉載，對企業正常的生產經營、企業形象和潘剛的個人聲譽造成了較大的負面影響。在謠言發布後伊利集團立即向內蒙古自治區和呼和浩特市兩級政府進行匯報並報警。截至目前，警方共抓獲6名犯罪嫌疑人。目前，案件還在進一步審理中。

伊利方面還表示，潘剛出國接受治療一事，在內蒙古自治區和伊利集團是公開信息。但一些別有用心的人利用這一公開信息編造出“被帶走協助調查”等一系列謠言，導致股價大幅下跌。謠言的散布給伊利集團帶來了幹擾和影響。

3月26日謠言出現當天，伊利股份盤中價格振幅達8.95%，較當日最高市值蒸發131.9億元。

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伊利聲明：董事長潘剛身體仍在治療恢複中 無法出席博鰲論壇

4月7日晚間，伊利官網發布聲明顯示，前一段時間，伊利董事長潘剛受博鰲亞洲論壇秘書處邀請，計劃出席2018年年會並參加重要活動，但由於近日身體仍在治療恢複中，因此無法出席此次活動，已與主辦方進行溝通。在治療恢複期間，潘剛董事長始終堅持工作，通過各種方式主持公司的經營管理工作，目前公司生產經營形勢良好。

聲明稱，潘剛患有“先天性主動脈縮窄”，由於長時間的超負荷工作，過度勞累造成身體嚴重透支，導致各種癥狀持續加重，身體出現嚴重不適。在國內治療一段時間後，在各級領導、家人和公司同事的勸說下決定出國接受治療，並向內蒙古自治區和呼和浩特市兩級黨委政府進行了匯報溝通，現正在治療恢複過程中。

聲明稱，近期，關於個別媒體發布了針對伊利集團及潘剛的謠言文章，在網絡上被大量轉載，對企業正常的生產經營、企業形象和潘剛的個人聲譽造成了較大的負面影響。在謠言發布後伊利集團立即向內蒙古自治區和呼和浩特市兩級政府進行匯報並報警。截至目前，警方共抓獲6名犯罪嫌疑人，在嫌疑人家中發現大量作案證據。

聲明全文如下：

近期，關於個別媒體發布了針對伊利集團及潘剛董事長的謠言文章，在網絡上被大量轉載，對企業正常的生產經營、企業形象和潘剛董事長的個人聲譽造成了較大的負面影響。對此，伊利集團做出如下聲明：

一、在謠言發布後伊利集團立即向內蒙古自治區和呼和浩特市兩級政府進行匯報並報警。截至目前，警方共抓獲6名犯罪嫌疑人，在嫌疑人家中發現大量作案證據。

在案件偵辦過程中，警方為證實潘剛董事長“被有關部門帶走並被要求協助調查”是謠言，專門查證了潘剛董事長3月26日的行程，通過詳細完整的就診過程記錄確認當天潘剛董事長正在醫院就醫。目前，案件還在進一步審理中。

二、本著對消費者、投資者、牧場及其他產業鏈上下遊合作夥伴和企業員工等利益相關方負責任的態度，伊利集團在謠言出現後第一時間發布了公告進行澄清。

三、多年來，伊利集團在潘剛董事長的帶領下，取得了輝煌的成績，連續位居全球乳業8強、蟬聯亞洲乳業第一。為了企業的發展，潘剛董事長二十幾年如一日，嘔心瀝血、廢寢忘食。因為潘剛董事長患有“先天性主動脈縮窄”，由於長時間的超負荷工作，過度勞累造成身體嚴重透支，導致各種癥狀持續加重，身體出現嚴重不適。在國內治療一段時間後，在各級領導、家人和公司同事的勸說下決定出國接受治療，並向內蒙古自治區和呼和浩特市兩級黨委政府進行了匯報溝通，現正在治療恢複過程中。潘剛董事長在國外治療期間，各級黨委政府領導通過電話等多種形式詢問了解病情及治療情況，給予了充分的關心和慰問。

前一段時間，潘剛董事長受博鰲亞洲論壇秘書處邀請，計劃出席2018年年會並參加重要活動，但由於近日身體仍在治療恢複中，因此無法出席此次活動，已與主辦方進行溝通。

在治療恢複期間，潘剛董事長始終堅持工作，通過各種方式主持公司的經營管理工作，目前公司生產經營形勢良好。

四、潘剛董事長出國接受治療一事，在內蒙古自治區和伊利集團是公開信息。但一些別有用心的人利用這一公開信息顛倒黑白、扭曲事實，有組織、有預謀、有策劃地編造出“被帶走協助調查”等一系列謠言，並選擇在伊利股價處於高位的時期散布謠言並炒熱，導致股價大幅下跌，迅速形成社會熱點。謠言的散布給伊利集團帶來了幹擾和影響，3月26日謠言出現當天，伊利股份盤中價格振幅達8.95%，較當日最高市值蒸發131.9億元，給廣大投資者造成了損失。對此，伊利集團將堅決依法維權，維護各相關方的利益。

謠言止於智者。感謝黨和政府對伊利集團的關心和幫助，感謝廣大投資者、媒體和媒體人、社會各界對伊利集團的信任和支持。伊利集團及現任管理層一直行走於陽光之下，我們呼籲嚴懲造謠者，不傳謠不信謠，在社會各界共同努力下，營造良好健康的輿論環境。

未來在潘剛董事長的帶領下，伊利集團將繼續堅守“伊利即品質”的企業信條，致力於為消費者提供營養健康的高品質產品和服務，用更好的業績回報廣大投資者，在邁向全球乳業五強的道路上繼續前進！

內蒙古伊利實業集團股份有限公司

2018年4月7日

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陳列平：插隊青年變身癌癥治療領軍科學家丨人物

華人科學家、耶魯大學UTC癌癥研究教授、免疫學腫瘤學教授、耶魯大學癌癥中心免疫學部聯合主任陳列平，因在腫瘤免疫學領域的突破性發現，去年6月與其他四位科學家一起，獲得了2017年沃倫·阿爾珀特獎（WarrenAlpertFoundationPrize）。

沃倫·阿爾珀特獎在國際上享有崇高的聲譽，30年來，先後有7名諾貝爾獎得主曾獲得該獎項。陳列平的主要成就是在全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在腫瘤微環境免疫逃逸中的作用並首創以抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療癌癥的方法。他也成為了繼遺傳學家簡悅威、藥學家屠呦呦之後，第三位獲得該獎的華人科學家。

不過，對於未來是否有望獲得諾獎，陳列平不予置評，他強調還是希望把精力放在研究上。

從農村高考到梅奧診所

陳列平近幾年已經在北京成立了生物醫療公司，也獲得了政府的投資。近日在上海舉辦的一場全球華人科學家創新轉化30人論壇上，陳列平對第一財經記者表示：“十幾年前我們在做的事情，這個領域根本找不到人一起來做，我想現在的情況也是這樣的，我們希望找一些誌同道合的人一起來做。”

在一群中國科學家的簇擁之下，陳列平受到了“眾星捧月”的待遇。在場的還有中國原創新藥的“拓荒人”魯先平、美國CST中國公司總經理董增軍、三元基因總經理程永慶、南方科技大學講座教授傅新元等。他們給陳列平戴上紅色的圍巾，站在他們中間合影。陳列平也不吭聲，全程樂呵呵地和大家照相。

1977年恢複高考後，陳列平從插隊的農村考進福建醫科大學學習。1986年從福建醫科大學畢業後，陳列平又如願考入北京協和醫學院腫瘤醫院研究所攻讀碩士。陳列平的碩士同學，在協和醫學院群和他並稱“二平”的微芯生物總裁魯先平告訴第一財經記者：“陳列平到今天一直沒有改變的一個特點就是，他不是一個特別願意說的人，大多數時候比較沈默，但每次一旦開口說話，總是很有意思，發人深省，從讀書時候就是這樣。這說明他一直在不斷地問自己問題，是一個非常善於思考的人，而且很低調。這也是他能夠堅持並且走向成功的原因。”

魯先平回憶道，在協和醫學院讀書的時候，陳列平的年紀要比他們都大很多。“我們當中一部分學生是綜合大學考上來的，還有一部分是醫科的學生，向陳列平這樣的。醫科學生都非常勤奮，因為要彌補和綜合大學學生的差距。”魯先平告訴第一財經記者。他還透露道，陳列平是一位出色的運動員，擅長籃球和鉛球。

陳列平從90年代初至今，一直致力於免疫細胞共刺激、共抑制機理及腫瘤免疫治療和免疫疾病治療的相關研究。1999年至2002年，陳列平教授發現了具有抑制腫瘤免疫反應功能的PD-1/PD-L1通路，並且獨自建立了以PD-1/PD-L1通路為靶向的癌癥免疫療法。2006年，陳列平教授發起並協助組織了全球首個用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的癌癥治療臨床試驗，同時開發出以PD-L1染色作為生物標記物檢測癌癥的診斷方法。

在早期的學術界看來，陳列平一直是一位“非主流”的科學家，他從事的科學工作早年也受到很多人的不屑和質疑。而正是因為他的堅持和對自己研究領域的信心，不斷地自我反省和思考，才造就了他今天的成功。

陳列平的科研道路並不順利。在碩士畢業後，他遠渡重洋，前往美國德雷塞爾大學（DrexelUniversity）求學，並獲得博士學位。他的目標一直是“做真正的科學”。在經過華盛頓大學短暫的博士後訓練後，陳列平選擇接受美國著名藥廠百時美施貴寶公司（BMS）向他拋出的繡球。在這里，陳列平除了專註於免疫學的基礎研究外，還把興趣發展到蛋白和抗體藥物研究上。

然而，上世紀90年代中，恰逢各大藥廠湧向小分子藥物的潮流，特別是伊馬替尼（又稱格列衛，被用來治療慢性髓性白血病等疾病）的成功，使得制藥領域對小分子藥物研發的熱情空前高漲。這使得陳列平研究的蛋白和抗體藥物部門被BMS砍掉了一大半，留下來的人不管意誌如何，都得轉向小分子藥物方向。

在自己感興趣的領域受到打擊時，陳列平不願繼續隨波逐流，他也為公司缺乏基礎研究的耐心感到遺憾，於是陳列平選擇離開BMS，再次轉而投奔學術界。在哈佛大學丹納法伯癌癥研究所（DanaFarberCancerInstitute）和梅奧診所（MayoClinic）之間，陳列平選擇了梅奧診所。

漫長的PD-1審批之路

梅奧診所有美國總統“禦用醫院”之稱，陳列平在這里發現了關鍵分子B7-H1（後被改名為PD-L1）及其功能，並發現該分子通路在腫瘤逃逸免疫反應中的作用，他還基於此發展了抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的方法。正是他的這些發現奠定了以後研究和臨床應用的基礎。

不過，受制於梅奧相對保守的環境以及當時腫瘤免疫治療不受重視的大環境，陳列平難以在臨床上大膽地驗證自己的想法。他曾遊說梅奧實施PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的I期臨床試驗，但未能成功。在不得誌的情況下，陳列平被迫離開梅奧，遠走另一所醫學制高地——約翰·霍普金斯大學。

也許正是因為陳列平的離開，梅奧後來在創新方面的態度更加大膽。陳列平曾開玩笑說：“我走了，後面的科學家日子變得好很多，這是好事。”

在約翰·霍普金斯大學，開放的氛圍讓陳列平能夠一展拳腳。2006年，陳列平和SuzanneTopalian等人開始在約翰·霍普金斯大學醫院倡導開展PD-1抗體的首次臨床試驗。2012年，約翰·霍普金斯大學醫院、耶魯大學紐黑文醫院等研究機構開展PD-1抗體首次臨床試驗結果發表。

但是，從臨床試驗到最後試驗結果發表，其中也經歷了艱難險阻。首先，根據美國FDA規定，新療法只能在接受了標準療法無效的腫瘤患者身上試驗，所以PD-1抗體需要攻克其他藥物不能攻下的難題。

更大的困難是當時藥廠和醫院之間因知識產權歸屬問題產生了糾紛，官司一打就是兩年，原因是藥廠想要全部的知識產權，而擁有患者的約翰·霍普金斯醫學院不同意。

在這個過程中，陳列平做了大量的周旋、妥協的工作，最終雙方都做出讓步，決定患者的臨床數據歸所有權企業所有，而患者樣本的研究數據歸屬約翰·霍普金斯大學。

知識產權問題還不是全部。魯先平向第一財經記者解釋道：“癌癥免疫治療的原理，需要先讓體內產生免疫反應，然後激活的免疫細胞才能消滅腫瘤，所以要保證病人的身體和腫瘤微環境中留有足夠數量的免疫細胞。這是一個非常複雜的過程。”

臨床常規使用的化療對免疫系統有毒副作用。根據最初的免疫治療方案，第一天給患者化療藥，讓T淋巴細胞先被化療藥殺死，第二天再給免疫藥。但是由於T細胞都被殺死了，免疫治療效果大打折扣。陳列平了解到這一情況時，耗時數月仔細分析數據，最終找出了原因。於是他提出必須要以患者體內的T細胞達到正常水平的50%，作為開始臨床試驗的標準。I期臨床試驗在2007年始見苗頭，2008年宣告成功。

2014年，PD-1抗體（Opdivo&Keytruda）得到美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用於腫瘤臨床治療，PD-1/PD-L1藥物開始大放異彩。在接下來不到3年的時間里，FDA批準了5個PD-1/PD-L1抗體藥物。

在評價陳列平時，董增軍對第一財經記者表示：“科學家要有夢想，企業家要有情懷。有夢想，敢為他人先，做別人沒有做過的事情；有情懷，才能堅持不懈，最終找到解決問題的方法。如果兩者結合起來就更好了。”

“三顧茅廬”攻入中國生物醫藥市場

PD-1/PD-L1抗體藥物在美國大獲成功。而早在2008年I期臨床試驗成功之初，陳列平就想把研究成果帶回國分享，但當時很多學者並沒有聽過這方面的研究。他們認為這項研究樣本數量太少，即使實驗結果不錯，也很難展開。

2012年，陳列平再度嘗試借助廣東省召集國內外學者回國進行大型科學項目轉化研究的契機，回國推廣PD-1/PD-L1抗體藥物時，經費卻被大幅削減了90%，他回國之路又一次受挫。

不過，近年來國內創新藥物的研發環境極大地得到改善，資本也蜂擁至免疫療法相關領域，在這樣的背景下，陳列平兩三年前在中國成立的公司，也獲得了政府的投資。他認為中國在細胞免疫治療方面必定有彎道超車的可能性。

陳列平對第一財經記者表示：“細胞治療中國肯定有很多機會，因為中國的治療跟國際的治療相比有其特別之處。細胞治療在中國開始的時候並沒有像美國的那樣，在一定的安全衛生角度下可以上臨床，上臨床的證明和概念都需要所謂的形成細胞增長的條件，這樣的話資金就很大。”

不過，陳列平認為，目前的形勢已經發生了改變。“細胞治療有很大的超越可能，唯一的問題就是在細胞治療方面還是有一些基本的問題要解決，要不然做的東西就是跟著別人在做。”陳列平告訴第一財經記者。

針對近期美國FDA批準的Car-T新療法，陳列平向第一財經記者表示：“新的概念出現更好，比如細胞治療還沒有在實體上取得很好的效果。這些問題需要一些基本的研究，抗體在免疫治療上面的要求高一些，這個部分時間更長，也有技術上的問題，現在因為有了這麽大的支持和資金的註入，在政府層面肯定會有大發展。”

魯先平告訴第一財經記者：“陳列平早年在抗腫瘤免疫領域取得卓越的成績，現在國內生物醫藥的創業環境比起十幾年前要好得多，過去中國藥主要是以仿制為主。最近這幾年才開始重視原創藥。這個時候華人科學家回國發展，可以說是天時地利人和，趕上了PD-1藥物發展的大潮，是非常好的時機。”

在魯先平看來，陳列平早年在學術方面的積累為他在生命科學方面的成功奠定了堅實的基礎。“陳列平在30多歲的時候就在《CELL》上發文章，很早就得到教授的職銜，他在腫瘤免疫領域早就成為了全球的領軍人物。”魯先平對第一財經記者表示。

目前，中國還沒有正式獲批的PD-1/PD-L1抗體藥物。據第一財經記者了解，已經有施貴寶、默克、恒瑞、君實、信達等5家企業遞交了申請。“我們也很納悶，比如施貴寶這樣的企業在臨床、安全性方面都很有經驗，但到現在還沒有看到有任何一個新藥獲批。”不過，基石醫藥創始人CEO江寧軍對第一財經記者表示，預計很快就會有PD-1/PD-L1抗體藥物上市了。

新藥價值意義大於專利保護

南方科技大學傅新元教授向陳列平提出了一個現實的問題：“現在這麽多做PD-1的企業，它們是否要向您支付專利費？比如百濟神州的王曉東，他如果上市一個新藥，是否要向您付費？這個很重要。”

陳列平曾在私下開玩笑說道：“中國這些做PD-1藥的企業，應該要先準備好律師。”針對傅新元的問題，陳列平說道：“中國現在還沒有公司上市PD-1新藥，還沒有開始賺錢，中國所有的PD-1都還沒有賺錢，沒有賺錢你所有的知識產權保護都不行。你一旦開始賺錢的時候就可以了，我們是有一部分的專利費的。”

不過，陳列平認為，有時候某種療法雖然實際上有專利的保護，但是當一個藥物真正有效的時候，專利保護也不太被人認同。“因為所有的政策並不會因利益而停止。只是說你要尊重發明專利，交錢的計劃，這個是知識產權的一個方面。”陳列平告訴第一財經記者。

他同時指出，如果百濟神州的PD-1新藥上市，可能也需要向他支付專利費。“不過這些企業也在申請自己不同的專利，有一些成功了，有一些沒成功，要看企業受多大的保護。一個藥如果要開始大發展了，是專利保護的開始，這時考慮的是你這個藥是不是更好，而在專利保護期里面要求是另外一回事。”陳列平表示。

從學校到藥廠，從醫生到科學家，陳列平的選擇註定了他的學術生涯高度。不過華人科學家盡管在全球取得驕人的成績，但過去通常單兵獨戰。在這樣的背景下，美國CTS公司聯合中國細胞生物協會為華人科學家頒發了卓越創新轉化獎。陳列平就是第一位獲得該獎項的人物。

針對全球華人科學家還將在哪些領域的創新轉化方面有所突破，陳列平表示：“生命科學是一個非常重要的領域，還有很多研究都沒有進行充分的探討，還有很多重要的領域還沒有崛起或者剛剛開始。”

陳列平舉例稱，比如一些很基本的問題，人為什麽會衰老？如何能改變人的衰老進程？還有些重要的領域，比如怎麽理解人腦的思維過程，或者是人的再生能力。“人的細胞有些是可以再生的，有些則是不會再生的，比如皮膚會不斷地更新，但是有些情況是不能再生的，這些不能再生的情況下遇到疾病，像心臟，心臟是不能再生的。”陳列平解釋道，“一些重要器官不能再生，這些領域還有一些值得我們探討，也是我們想尋求研究的方向。這些其實是很弱的領域，生命科學方面，人們還是很弱。但這些都是非常重要的領域。”

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