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嬰幼兒“退黃疸神藥”被叫停背後 中藥註射液,安全再“補課”

來源: http://www.infzm.com/content/119782

中藥註射液審批門檻不高,在1985年藥品管理法實施前,幾乎不需要開展嚴格的臨床和非臨床研究,即可獲批生產,留下了大量遺留問題。(東方IC/圖)

茵梔黃的尷尬遭遇,折射的正是中藥安全性之困。頻發的不良反應,讓中藥註射液成了“話題劑型”。

中藥註射液,“百分之八九十都沒有做過符合現行法規要求的藥理、臨床、安全性評價研究。”

2009年,原國家藥監局啟動全國“中藥註射劑安全性再評價”的專項行動,“這是‘補課式’甚至‘還債式’的研究。”

談“茵梔黃”色變。

“這個藥對我們來說就像噩夢,我不願再回憶,請你理解。”南方周末記者數日來多次聯系淩昊(化名),幾乎都遭拒絕。

九個多月過去了,茵梔黃、黃疸、溶血、死亡,這些詞在淩昊面前還是需要盡量避免。作為茵梔黃受害者小楠(化名)的父親,2016年9月7日,他剛剛以原告的身份參加完庭審,身心俱疲。不過,法院並沒有當庭宣判結果。

就在此前一周,國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱食藥監總局)正式發布了修改茵梔黃註射液說明書的公告。公告要求所有茵梔黃註射液生產企業,增加“本品不良反應包括過敏性休克”等警示語,並對“不良反應”“禁忌”和“註意事項”進行修訂。值得註意的是,在禁忌證部分,第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及註射液一種劑型,但淩昊相信,“這個遲來的公告,是用命換來的”。按照他的說法,2016年1月,兒子小楠在服用茵梔黃顆粒劑後發生溶血,因病情發展太快,搶救無效,最終離開了人世。

母嬰論壇里,無數新晉爸媽的心被公告牽動。

而在微博上,知名兒科網紅醫生張思萊的一篇文章《請不要使用茵梔黃口服液給新生兒或小嬰兒退黃》,更是讓家長的擔憂達到頂峰——在很多醫院,使用茵梔黃退黃疸早已成為“標配”,註射液被“打入冷宮”,口服液和顆粒劑還能使用嗎?

“退黃神藥”出事了

2016年1月1日,小楠出生。初為人父的淩昊發現,孩子的皮膚微微發黃。

“十個寶寶八個黃”。在中國每年1700萬新生兒中,黃疸發生率高達60%-80%。由於膽紅素代謝異常,引起血液中膽紅素水平升高,新生兒常常會出現皮膚、黏膜和鞏膜黃染為特征的病癥。

5天後,淩昊帶著小楠再次到醫院檢測黃疸。事後的醫療鑒定報告顯示,“患兒一般狀況好,生命體征平穩。”考慮到小楠的皮測膽紅素較高,醫生開具了茵梔黃顆粒劑,並要求其在3-4天後進行複查。

淩昊沒料到,這成了命運轉折的3天。小楠後來被確診為“蠶豆病”,一種遺傳性紅細胞酶缺陷疾病。

“茵梔黃口服液中含有金銀花提取物,可誘發蠶豆病患兒發病。”原北京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院兒科主任張思萊表示。這也代表了相當一部分醫生的觀點:使用茵梔黃容易觸發溶血,加重黃疸病情。

“蠶豆病”以廣東、海南、廣西、雲南等南方省份為高發區,北方地區較為少見。在國內,這種疾病尚未被列入常規產前篩查和新生兒疾病篩查項目中。

小楠就診的這家北京地區醫院也不例外。開具茵梔黃顆粒前,醫生並沒有對小楠進行血液篩查,更沒有采取相關的幹預措施,預防高膽紅素血癥。最終的悲劇,此時就埋下了伏筆。

通過查看藥品說明書,淩昊發現,茵梔黃顆粒劑的不良反應“尚不明確”,“禁忌”一項也一筆帶過——“對本品過敏者禁用”。

“茵梔黃顆粒在臨床上已廣泛應用於新生兒黃疸治療,提供的說明書中沒有明確的禁忌證。因此,目前尚無充分依據說明茵梔黃可誘發溶血反應。”醫療鑒定專家團的結論,讓淩昊有些難以接受。

再次到醫院就診,已是出生後的第8天。此時,溶血性黃疸還在加重,必須換血治療。小楠被轉往北醫三院搶救,但最終宣告不治。

醫療鑒定書中,醫方認為對患兒診斷準確,治療、處置並無失當之處,“患兒是死於換血並發癥”。而淩昊則堅持認為,孩子是在服用茵梔黃顆粒後發生溶血,搶救無效後離開人世的。

將首診醫院告上法庭後,淩昊感覺“整個人都不好了”。資料看得越多,他越覺得害怕——一種研究尚不明確的藥物,竟被貿然用於剛出生的嬰幼兒,“茵梔黃顆粒究竟是否會誘發溶血,難道要用更多蠶豆病患兒的命來換取答案嗎?”

口服液不在禁用之列

南方周末記者註意到,食藥監總局的公告詳細列出了茵梔黃註射液對於全身各系統的不良反應情況,包括呼吸困難、過敏性休克等過敏反應,高熱、水腫等全身性損害,惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統疾病,還包括溶血反應、黃疸加重、腎功能異常等。

根據修訂要求,茵梔黃註射液說明書應增加警示語,標明“本品不良反應包括過敏性休克,應在有搶救條件的醫療機構使用,使用者應接受過過敏性休克搶救培訓,用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應,須立即停藥並及時救治”。

“茵梔黃註射液在新生兒、嬰幼兒中禁用,可能是發生了過敏性休克等嚴重的不良反應。”浙江大學兒童醫院院長、中華醫學會兒科學分會新生兒學組組長杜立中推測。

不過,南方周末記者咨詢了全國多家三甲醫院,卻得到了一致的回複:茵梔黃註射液在兒科臨床上早已停用。

“我院從來沒用過茵梔黃註射液,近20年來也沒用過任何中藥註射劑。”杜立中告訴南方周末記者。

劑型是最主要的考量。靜脈註射起效迅速,易於調節給藥劑量和速度,可恒定維持治療所需的藥物濃度。如能合理使用,臨床獲益大於風險。但中藥註射劑的原料藥味數越多,制備工藝難度就越大,將直接影響其質量的穩定性和安全性。

“直接註入靜脈,很可能產生嚴重的毒副作用。既然有安全的治療方式,為何要冒如此大的風險?”上海某兒科專科醫院的藥劑科主任說。

食藥監總局藥品評價中心曾統計和分析了938例茵梔黃註射液的不良反應報告表,其中過敏性休克8例,呼吸系統損害13例,出現發熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達12.9%和35.48%。

2008年10月,4名新生兒在使用了山西太行藥業的茵梔黃註射液後,其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛生部緊急召開電話會議,要求各地立即停用該批號的註射液。事後查明,這是一起因基層醫生超劑量使用而釀成的悲劇。

“總局為什麽強調在有搶救條件的醫療機構使用,就是這個道理。”中國中醫科學院研究員周超凡說,“現在的問題是,有搶救條件的三甲醫院不用,沒有搶救條件的基層醫院卻大量使用。”

中國中藥協會“兒童中成藥研究課題組”的統計顯示,每年有近100萬兒童使用茵梔黃口服液治療黃疸。繼註射液之後,口服液和顆粒劑是否也應該禁用?

2016年5月,知名兒科醫生張思萊發文,不建議使用茵梔黃口服液給新生兒退黃。“口服液退黃療效缺乏更多的循證醫學證據,藥物不良反應和禁忌不明確,還可能影響新生兒的消化道功能,導致腸道微生態平衡失調。”這一觀點獲得多名醫生認同,原深圳市兒童醫院小兒外科副主任醫師裴洪崗、原廣州市婦女兒童醫療中心主治醫師歐茜等人紛紛轉發支持。

“寶寶喝了茵梔黃口服液,出現綠色腹瀉,一連拉了好幾天,屁股都拉破了。”多位新媽媽在張思萊的文章下留言,很是心疼,表示要“棄藥”的家長也不在少數。

不過在一些醫生看來,這恰恰是療效所在——茵梔黃出自張仲景《金匱要略》中的“茵陳蒿湯”,口服液保留了原方中的茵陳、梔子,將大黃替換為金銀花,而這幾味藥全部屬於寒涼藥。“新生兒服藥後會出現大便增多、腹瀉等情況,這是藥物正常的藥理作用,是促進腸道中的膽紅素排泄,降低體內膽紅素濃度。”廣州市第一人民醫院新生兒科主任張又祥認為。

在臨床一線工作了五十多年的中國醫科大學盛京醫院兒科教授魏克倫,同樣不贊成將茵梔黃制劑“一棍子打死”。茵梔黃口服液經腸道吸收,應用於新生兒黃疸多年,“不區分劑型,一並而論,與國家扶持中醫藥政策相違背,我不提倡”。

爭議折射兒童用藥之困

在丁香園論壇等醫生社區,關於茵梔黃的討論迅速升級為中西醫之爭。在微信公眾平臺上,甚至有人威脅張思萊,趕緊刪除文章,並聲稱“要采用法律手段維權”。

“原以為修訂註射液說明書對公司是個商機,沒想到,反倒讓我們背了口大黑鍋。”這兩周,魯南厚普制藥有限公司(以下簡稱魯南厚普)的電話幾乎快被家長“打爆”。面對南方周末記者,公司負責用藥咨詢的工作人員連聲“喊冤”。

魯南厚普是食藥監總局官網上顯示的唯一一家茵梔黃顆粒劑生產企業。2004年,茵梔黃顆粒劑正式上市,目前的年銷售額約為3億-4億元。

為了消除家長們的顧慮,公司收集和分析了從上世紀80年代至今大量有關茵梔黃的文獻,87%的不良反應都源自註射劑,“上市十多年,我們只接到極少數患兒輕微腹瀉的不良反應,顆粒劑一直用得好好的”。

不過,前述魯南厚普制藥的負責人坦言,顆粒劑在上市之前,並未專門針對小兒退黃疸做過嚴格的臨床試驗。“讓新生兒參與藥品的臨床試驗,難度很大,還涉及倫理問題,容易被家長誤會為‘拿孩子當小白鼠’,有多少家長可以接受?”

河北神威藥業副總裁陳鐘對此深有體會。作為國內最大的中藥生產企業之一,神威藥業在所有中藥註射液說明書上都標明“新生兒、嬰幼兒禁用”,包括從1995年起上市的茵梔黃註射液。

“茵梔黃制劑擁有上億元規模的市場,很多人都替我們惋惜。”陳鐘說,一般藥品研發後,需先在動物身上做試驗,隨後再在臨床上做人體試驗,“兒童試藥這塊很脆弱,誰也不敢碰,你怎麽去選擇試藥對象?”

嬰幼兒的各器官正處於發育過程中,抵抗力遠不及成人。在成人用藥研究的基礎上,單純按體重推算兒童用量,風險很大。“這塊市場再大,我們也寧可放棄。”

在兒童用藥普遍較少的當下,通常采取的方法是:在成人用藥中不斷補充兒童的用藥規範,正如同此次,食藥監總局要求茵梔黃註射劑生產企業標註,“目前尚無兒童應用本品的系統研究資料,不建議兒童使用”。

2010年,由中華醫學會新生兒學組牽頭,全國16家大型三甲醫院共同參與了一項茵梔黃口服液的臨床研究。這項多中心隨機對照研究證實:茵梔黃口服液聯合光療,效果優於單純光療,退黃更快。

“至少在這一千多例的臨床觀察中,我們並沒有發現茵梔黃口服液有明顯的副作用。”該項研究的通訊作者杜立中說。但他同時亦表示,更加龐大的樣本量,或許能更準確地反映出藥物是否有其他少見的不良反應。

不過,這項研究結論,尚未體現在2014年發布的《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》中。該專家共識明確指出:光療是治療黃疸最常用的、最安全有效的方法。

“共識應基於最佳臨床證據,這是我一貫堅持的原則。”該專家共識的通訊作者杜立中說,茵梔黃口服制劑尚沒有經過多個大樣本的隨機、雙盲(一種研究方法,研究對象和研究者都不了解試驗分組情況,以避免主觀因素)、對照等研究,也缺乏高質量研究的系統評價結果,“沒有獲得較強的循證醫學證據之前,專家組不會輕易將其納入共識”。

包括杜立中在內的多位兒科醫生均表示,大多數新生兒黃疸的膽紅素處於“生理性黃疸”水平,會自然消退,不需要治療,家長也不必過於擔心;黃疸值接近“生理性黃疸”的上限時,應密切隨訪觀察。對於黃疸值達到“病理性黃疸”診斷標準時,應進行治療幹預。目前,光療是常用和最佳的選擇。

上市後再評價的“中藥註射液”

爭議,質疑,茵梔黃制劑的尷尬遭遇,折射出的正是中藥安全性之困。

“中藥基礎研究薄弱,百分之八九十都沒有做過符合現行法規要求的藥理、臨床、安全性評價研究。”中國中藥協會藥物研究評價中心辦公室主任李磊說。

這是特定歷史發展階段的必然產物。以中藥註射液為例,20世紀40年代,柴胡註射液作為首例中藥註射液開始用於臨床。缺醫少藥的特殊年代,造就了中藥註射液生產的“大躍進”。到20世紀70年代,中藥註射液的品種一度超過1000種。

但在1985年藥品管理法實施之前,中藥註射液審批門檻不高,幾乎不需要開展嚴格的臨床和非臨床研究,即可獲得批準生產。本該“邊發展、邊研究、邊提高”的行業整頓發展工作,沒有得到應有的重視,為中藥註射液問題的集中爆發,埋下了安全隱患。

截至2006年6月,國家藥品不良反應監測中心共接到魚腥草註射液不良反應報告5488例,死亡44人,原國家藥監局由此正式叫停魚腥草等7種註射液;2008年10月,刺五加註射劑、茵梔黃註射劑等也先後造成各地多個死亡案例。

頻發的不良反應,讓中藥註射液成了“話題劑型”。2009年7月,原國家藥監局啟動了全國“中藥註射劑安全性再評價”的專項行動,對於存在嚴重安全隱患的中藥註射劑,對不能保證用藥安全、不能控制風險或處方不合理的品種,予以淘汰或撤銷其批準證明文件。

“這是‘補課式’甚至‘還債式’的研究。”李磊說,事實上,中藥註射液的不良反應並不比化藥註射劑嚴重,但基礎研究的匱乏,讓公眾心生恐懼。他建議國家在兩三年甚至更短的時間內,要求企業將“註意事項”“不良反應”“用藥禁忌”等尚不明確的內容,用大量的數據表述清楚,“中藥不該只講究辨證用藥,更應該是精準用藥”。

自中藥註射劑安全性再評價後,不少中藥大品種的上市後再評價也相繼鋪開。

根據中國中藥協會的不完全統計,中藥單品單家過億元的品種有近兩百個,但多數沒有按新藥標準開展系統的藥學基礎、安全性研究,也缺乏高級別的循證醫學證據。多數中成藥文獻的證據級別集中在“論點及評論”“病例報告”級別,相當數量是以用藥經驗、驗方、病例集形式呈現,存在設計不嚴謹等問題。

“很多中成藥說明書的‘功能主治’寬泛,無法根據病種‘對號入座’,或將導致以後無法進行醫保報銷。”廣東一家中藥企業負責人直言擔憂,但他亦承認,如今花大力氣進行中藥上市後再評價的,依然是像康緣藥業、神威藥業、步長制藥這樣的品牌企業。

“小企業、小品種,尤其是多家企業生產的品種,往往進展緩慢甚至毫無進展。”他說,上市後再評價需要投入千萬甚至上億元的資金,還要求企業具備較強的科研實力。

在李磊看來,再評價研究如果僅僅是重複驗證中藥是否有不良反應、不良反應到什麽程度,並無太大意義。他更期待,企業重新審視產品臨床精準定位,聚焦中醫優勢病種,解決臨床急危重問題,謹防臨床不辨證、多藥並用、超說明書使用所帶來的安全事件對中藥註射劑產業的誤傷。

對於投入的巨額資金、物力和人力,他打趣,“在江湖上混,遲早是要還的嘛。”

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