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爭議中藥“驗證豁免權” 經典名方不用臨床試驗

來源: http://www.infzm.com/content/119498

 

中藥道地藥材的質量,已為各界關註。中藥經典名方免臨床試驗遭受安全性爭議,亦與此有關。(視覺中國/圖)

“經典名方重複做臨床試驗其實是舍本逐末”,“以西藥的思路審評中藥並不科學。”

“中醫藥法要以民主的方式,尊重多數人的意見,制定保證大眾健康的最佳風險與收益的平衡點,而不是用來單獨保護行業、文化和經濟發展。”

六味地黃丸、藿香正氣散、安宮牛黃丸、保和丸……這些耳熟能詳的中藥方子,都有著另一個名字——中藥經典名方。

這些帶著歷史沈澱的經典名方,如今正陷入爭議之中。

2016年8月29日,《中醫藥法(草案)》提請十二屆全國人大常委會第二十二次會議審議。相較於初審稿,二審稿有所修改。其中最引人矚目的是,生產符合條件的、來源於古代經典名方的中藥複方制劑,在申請藥品批準文號時,可以僅提供非臨床安全性研究資料。

眾所周知,凡新藥上市,必須通過臨床試驗。無論中藥、西藥,臨床試驗的目的非常明確——確保新的藥品療效優於現有藥物,且安全性有保障。但按照二審稿說法,今後經典方申報新藥將無需進行臨床試驗,也無需提供臨床研究資料。

只要是中藥經典名方,今後可獲臨床試驗的豁免權?作為中醫藥管理最高規格的立法,《中醫藥法(草案)》二審稿甫一發布,即引起中西醫學界軒然大波。

支持者歡呼,這是他們期盼已久的審批“松綁”,中醫藥大發展的時代終於來臨,一些中藥企業,已設法打聽哪些藥方可進入經典方名錄。

但這條看似是頂住各方壓力催生的豁免政策,並未得到想象中中醫界的一致贊同。

一些人士擔憂,中藥如果不做臨床試驗,離科學精準的先進醫學越來越遠,安全性將更缺乏保證。有人更評論,“以後更沒人敢吃中藥了”。這些批評者中,並不乏中醫藥界人士。

經典名方的豁免政策,尚未正式出臺,便已爭議重重。

經典方,免臨床

“這對古代經典名方在現代的應用,包括生產、銷售、上市,真是非常有利。”廣東省中醫院新藥開發辦公室主任陳更新毫不掩飾對二審稿的贊許。

“改變確實很大。開發新藥主要的時間和成本都在臨床試驗。”長期關註新藥開發的廣州中醫藥大學教授郭建文說。

在中醫界看來,經典方取消臨床試驗大體有兩個原因:一是,經典方本就無需臨床試驗;二是,現有的中藥審批體系漫長、繁複,阻礙了中醫藥的發展及創新。

“經典名方重複做臨床試驗其實是舍本逐末。”多位受訪的中醫學者都認為,經典名方用了幾百上千年,本身就是在人體上驗證過有效性了,效用不對的也早已淘汰,不需要再進行臨床試驗。而西藥,在化學合成前沒給人用過,所以需要驗證其人體的有效性和安全性。

最近幾十年,為了獲得西方主流社會的認可,以及與傳統文化中迷信色彩的部分區分開來,中醫藥在評價和驗證體系上都試圖與國際接軌。上世紀八九十年代,中國就開始推廣中藥臨床試驗。如今,現代中醫普遍接受了西醫學關於新藥研發上市的科學體系。但令他們始終抗拒的是,申報中藥新藥幾乎和西藥一樣的流程,需要提供大量的臨床研究資料。

某三甲醫院中醫科教授對南方周末記者抱怨,一直以來,經典方申請新藥,從未減免任何程序,“用經典方的唯一好處在於,寫研究背景的時候,可以寫得漂亮一點。”

“以西藥的思路審評中藥並不科學,這導致很多中藥在開發審評過程中通過率低,再加上投資大、周期長、成本高,很多企業對中藥研發望而卻步。”北京中醫藥大學衛生法講師鄧勇批評,中西醫是完全不同的醫學體系,中醫是經驗醫學,辨證施治,講究從整體觀來治療;而西醫是辨病施治,講究循證醫學,通過臨床試驗驗證藥物的療效。

“中藥有中藥特點,比如藿香正氣水,治療四時感冒、肚脹、胃腸炎、中暑等很廣的疾病譜,一個個做臨床也不現實,特別是忽然覺得胸腹悶脹不適,還真不好找病例,但臨床就真有,只要按癥候用這個中藥,還特有效。按病?不好說歸什麽病。”現居美國的著名中醫內科學博士樊鎣說,中國有自己的歷史和規範,不應照搬美國FDA法律用於中藥審批。

審批繁瑣的直接結果是,中藥新藥上市數量逐年下滑。國家食藥監總局藥品審評中心發布的《2014年度藥品審評報告》顯示,2014年149個獲批上市的新藥中,中藥只有11個,僅占7.38%,相比於2013年的12.7%,呈嚴重下降趨勢。2015年獲批上市的新藥中,中藥僅有7個。

這明顯和中央鼓勵中醫藥發展不符。業內人士推測,簡化審批,正是政府為推動產業發展。

2015年,屠呦呦因青蒿素贏得了中國首個科學領域的諾貝爾獎項,盡管諾貝爾獎委員會否認該獎項授予中醫藥,但這依然被認為是中醫藥界的最大榮耀,推動各地不斷加大對中醫藥產業的支持。

質疑聲恰源於此。一位曾著書反對中醫藥的西醫強烈反對給中藥審批額外“開綠燈”,這是在濫用公眾對政府的信任,“善良的中國病人想象不到,中藥作為治病救人的藥物居然享有極大的驗證豁免權”。

“CFDA(國家食藥監總局)為什麽寧可放棄藥物安全,也要為這一類中藥開綠燈呢?不經過臨床試驗,藥物的療效和安全如何保證?”他的質問在反對者中極具代表性。

不過按照草案,豁免臨床試驗,並非沒有安全和有效性的審查。即便不做臨床,申請方還需提供“非臨床安全性研究資料”——這種常說的“臨床前安全性研究”,包括GLP(Good Laboratory Practice的縮寫,中文直譯為優良實驗室規範)實驗室安全性評價,通過動物進行的安全性研究和毒理學研究。

“是藥三分毒,藥物都會經過肝腎代謝,毒性過大會影響器官功能。”陳更新也承認,毒理學研究必不可少。“古人做藥方時是沒有動物試驗的,中藥毒性在典籍中記載的並不詳細。”

現代毒理學的進步,已證明了以往很多中藥的毒性反應。如關木通等藥材里含有的馬兜鈴酸,過量使用會出現腎衰;國內用了很多年的何首烏,也被藥監部門專門發通知提醒肝毒性。

但在反對者看來,這遠遠不夠。“臨床安全性評價才是新藥安全性的最終保證!非臨床安全性試驗絕對不能代替臨床安全性試驗!”上述匿名西醫強調。試驗動物與人對試驗藥物的反應有種屬差異,在試驗方法學、試驗條件限制上也相差甚遠。

對於藥物的敏感性,通常人類高於動物,如特異質反應、過敏反應、精神、神經癥狀等,很難在動物身上觀察到。文獻已有報道,1996年的86篇藥物評價報告,涉及11115例患者,臨床常見45種不良反應中,至少有25種不能通過動物試驗確認。

何為經典名方?

簡化審批順應了藥品註冊管理辦法改革的大趨勢。對於中藥經典的傳承和創新來說,這無疑會減少經典名方的開發成本和周期,鼓勵企業研發新藥。

國家中藥現代化工程技術研究中心主任曹暉對此並不意外,因為這早在2008年時就已有法規提出了,“內容基本相同”。

2008年1月,原國家食品藥品監督管理局頒布的《中藥註冊管理補充規定》第七條就規定:來源於古代經典名方的中藥複方制劑,是指目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的清代及清代以前醫籍所記載的方劑。符合條件的可僅提供非臨床安全性研究資料,並直接申報生產。

這是呼籲多年的“經典方無需臨床”,第一次在官方語境中被明確。

不過,八年過去,查閱國家食品藥品監督管理總局的數據,可以發現,罕有豁免臨床直接上市的中藥案例。

最大的問題在於,沒人知道到底什麽是經典方,經典方的名錄有哪些,後續政策該如何實施。按照字面理解,清代及以前的方劑都是經典方,但這個數量大而雜,有的效果並不是很好,甚至存在較大毒性。

“經典方的審批應出臺相應實施細則,不能說誰拿了一個古方它就成了新藥了,市場應該怎樣監管,還有一系列問題。另外,以前的法規里已規定名單由國務院中醫藥主管部門會同國家食藥監局具體劃定範圍,但一直沒有拿出來。”中國中醫科學院首席研究員劉保延說。

南方周末記者獲悉,國家有關部門正開始著手目錄的制定,“可用於註冊的古代經典名方的遴選”項目由中國中醫科學院承擔。2016年7月25日,國家中醫藥管理局專門召開了專家論證會。

會上,國家中醫藥管理局科技司司長曹洪欣直言,要加快推進經典名方新藥開發的步伐。他表示,經典名方的新藥開發利用,要面向中醫藥發展戰略規劃綱要(2016-2030年)的實施、面向國家“十三五”重大新藥創制項目的開展、面向中藥新藥註冊優化簡化流程示範的需求,通過制定經典名方的遴選原則及廣泛專家共識,分批公布古代經典名方目錄,推薦可用於新藥註冊的古代經典名方並形成專論,並為國家重大新藥創制項目所需《古代經典名方》提供參考目錄。

一位接近中醫藥管理局的專家告訴南方周末記者,“基本目錄中如果排除已上市的經典方,大約有360個。”但他拒絕透露具體的名錄和制定情況,“因為還在保密階段,很多企業都在打聽”。

這很容易理解,一旦進入目錄,企業新藥投入最大的部分將會大大降低。“開發新藥,主要的時間和成本都在臨床試驗,需要三到五年時間,500萬到上千萬不等的投入。”郭建文說。

目錄不出,誰也不敢妄動。“對於企業而言,技術不是問題,但如果選的方子最後沒列入目錄,走新藥審批流程又很難,就只能放棄。”廣州白雲山制藥總廠藥研所相關負責人指出,臨床研究是最燒錢的環節,能免是好事,但目錄沒出臺,僅有少數企業在參與國家重大專項的經典名方相關項目。

古代醫籍汗牛充棟,名方更浩如煙海。要想篩選出合適的目錄,涉及經典、名方、療效和特色四個評價標準。但真正的問題在於各方利益博弈。

“中國一是範圍大,二是經典方太多,所以目錄制定困難。”曹暉很無奈。

中國西南某知名高校藥學院一位教授更直言不諱,“如果沒有把經典名方做一個範圍限定,就有腐敗、權錢交易操作的空間。比如《本草綱目》是經典名方吧?但它里面有很多處方是有疑問的,必須劃定清楚。”

更多的企業處於觀望態度。

“僅憑此優惠待遇,不會使企業有高漲的熱情。”上海現代中醫藥公司董事長卞化石解釋,經典方是老祖宗傳下來的,自然就沒有知識產權的保護,無法申請專利,也就決定了“無利可圖”。

相比之下,同樣推崇中醫藥的日韓要好得多。上海中醫藥大學教授李其忠介紹,日本厚生省將中國《傷寒雜病論》的210個古方生產漢方藥的質量標準、制劑工藝都申請了法律保護,無需臨床試驗,就可使用,現在,他們在國際市場占有率達80%以上。韓國保健衛生部則規定,11種古典醫書里的處方,免臨床等各種試驗,藥廠直接生產。這也是中醫界支持經典方免臨床的主要例證。

與之相比,中藥國際化步履艱難。天士力集團董事局主席閆希軍回憶,中國1995年時的目標是用10年時間,將1~2個中藥推進到國際主流市場(即通過美國FDA審批),二十年過去,至今,一個也沒拿到,最快的一個“複方丹參滴丸”仍在Ⅲ期臨床試驗中。

曾任FDA生物統計評審專員的美國Brightech International公司副總裁汪永誠博士這樣評價,中國傳統藥物國際化發展缺乏前瞻性的戰略規劃;藥物缺乏完整的歷史實驗數據;沒有嚴格地按照現代科學的標準進行臨床試驗;對自身的中草藥有效性信心不足;缺乏完整的安全性數據和風險管理。

美國中西醫師、針灸專家李永明博士建議,經典處方不需臨床不應操之過急,而應用“試行”方式,由管理部門在執行後總結反饋調整。他提到,美國也有類似的法規,對歷史既成事實藥品管理的豁免,比如對順勢療法(homeopath)相關藥品的管理。

“中醫藥法要以民主的方式,尊重多數人的意見,找到保證大眾健康的最佳風險與收益的平衡點,而不是用來單獨保護行業、文化和經濟發展。”李永明說。

中藥質量依然待解

但即使經典方免臨床條款順利通過,人們對中醫藥的前景亦難以樂觀。這幾年,人們對中藥毒性非常關註。

和公眾“中藥比西藥副作用小”的普遍印象不同,近年來,中外學術界越來越註意到中藥的肝腎毒性,也更希望在臨床試驗階段更好地監督和評價新藥的安全性。

北京大學人民醫院副院長魏來曾披露該院中草藥肝病比例的數據。“中藥和化學藥(即西藥)在藥物性肝病中所占比例,一個是51%,一個是49%。而哪些中藥導致藥肝,我們還沒有搞清楚。”

解放軍302醫院全軍中醫藥研究所所長肖小河曾統計,在該院中藥藥物肝損害病例數據庫中,何首烏排名第一。他與杜曉曦等曾聯合撰文指出,“近年來國家藥品不良反應監測中心收集到的何首烏及其制劑的不良反應報告近萬份,其中嚴重不良反應以肝功能損害為主。何首烏的肝損害中僅有小部分病例報送到國家藥品不良反應監測中心的不良反應自發報告系統,未發現或未確診的肝損害病例的潛在數字更為巨大。”

中藥材種植分散、生產方式原始、技術含量低、各個環節缺乏統一的標準和檢測方法,藥材質量良莠不齊,這些都在影響著中藥的藥效。國際上都認可的是,中藥指紋圖譜技術能全面反映中藥內在化學成分的種類與數量,進而反映中藥質量。但在2015年版中國藥典所收錄的618個中藥及飲片品種中,無一真正建立指紋圖譜。

“我們以前用的中藥材多是野生的,現在野生藥材已經瀕臨滅絕了,那就得用栽培的藥材;以前我們中藥用湯劑,現在用顆粒或藥粉,藥效是不是有區別?以前我們從來沒有做過中藥註射劑,這幾年有註射劑了,那怎麽討論?”複旦大學一位要求匿名的教授說。如果經典方真的免臨床了,後續的問題依然待解。

爭議 中藥 驗證 豁免權 豁免 經典 名方 不用 臨床 試驗
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