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食藥監局:叫停深圳康泰全部批次乙肝疫苗

http://www.infzm.com/content/96963

央視新聞12月20日報導,由於近期深圳康泰生物製品公司出產的乙肝疫苗在嬰兒接種後,連續在湖南、廣東、四川等地發生疑似異常反應,已出現數例死亡病例,死因尚在調查。國家食藥監局、國家衛計委決定,暫停使用該公司生產的全部批次重組乙型肝炎疫苗產品。

日前據南方週末網報導,湖南省常寧市、衡陽市衡山縣、常德市漢壽縣各有1名嬰兒在接種乙肝疫苗後出現嚴重不良反應,其中常德市漢壽縣嬰兒正在重症監護室搶救,另外兩名嬰兒不幸死亡。

對於媒體報導嬰兒注射康泰乙肝疫苗後死亡的報導,深圳康泰生物製品股份有限公司曾兩次做出回覆。

據《新快報》報導,12月14日,深圳康泰生物製品股份有限公司高層表示,自查時在小鼠和豚鼠(共26只)身上做了安全性實驗,小鼠和豚鼠目前均表現正常。

12月16日,公司再次發出公報澄清。公報表示,媒體報導中提及的接種乙肝疫苗後死亡的湖南2名嬰兒有可能是因偶合症死亡。

公報表示,偶合症是指受種者正處於某種疾病的潛伏期,或者存在尚未發現的基礎疾病,接種後巧合發病(復發或加重),因此偶合症的發生與疫苗本身無關。疫苗接種率越高、品種越多,發生的偶合率越大。

據《京華時報》報導,該說法得到了一些專家的認可。某三甲醫院主治醫生表示,「這種說法也是可能的。受限於實驗室檢測的靈敏性,體內攜帶乙肝病毒的人不一定都能通過乙肝5項檢查出來。體內含乙肝病毒的人如果注射了乙肝疫苗可能引發病毒數量級增長,導致死亡。」 不過他也表示,「但是具體什麼原因致死,還要看屍檢結果。」

而據人民網報導,不少網友質疑,究竟乙肝疫苗注射之後出現的後果由誰來評判?難道就因為有這個固定風險的存在,就沒有人能夠為這些嬰兒死亡負責?

網友「今生由我定」認為,如果乙肝疫苗注射存在一定風險,難道就不能進行類似「皮試檢驗」這種確保安全的防範措施麼?

網友「寶貝Stilla」稱,自己孩子一出生就由醫院抱去注射乙肝疫苗,自己完全不清楚疫苗的來路,醫生也沒有給她是否願意給孩子注射乙肝疫苗的選擇權,一旦出了問題,誰來擔責,想來就後怕。

網友「ee「則認為,應該有個權威部門介入進行調查,究竟責任在哪一方,不能讓企業推脫了事。

而受訪多位業內專家認為,目前該事件尚無定論,接種乙肝疫苗依然是防治乙肝病毒最有效、最經濟的辦法。

不過,食藥監局此次決定暫停使用該公司生產的全部批次重組乙型肝炎疫苗產品或能暫平公眾恐慌。

 

專家稱疫苗產業供應體系欠完善

據深圳市康泰公司網站介紹,該公司成立於1988年8月,是深圳市首批高新技術企業之一,主要從事生物製品的研發、生產和銷售。目前該企業已成為中國最大的乙肝疫苗生產企業,產品覆蓋全國31個省、市、自治區,市場佔有率達50%以上。而涉事疫苗屬於湖南省省直機關政府採購中心受湖南省衛生廳的委託,通過公開招標、投標程序,採購的2013年湖南省免疫規劃疫苗中的兩批。

據《經濟參考報》報導,根據我國2011年出台的《疫苗供應體系建設規劃》,到2015年,我國要初步建成滿足我國經濟社會發展需要的疫苗供應體系,實現常態必保,應急能力大幅提升。以鄉(鎮)為單位的國家免疫規劃疫苗接種率達到並維持在90%以上。

目前,我國有疫苗生產企業36家,能生產預防27種疾病的疫苗,年生產能力達10億劑。不過,我國生產的疫苗目前仍以仿製為主,新藥開發進展緩慢。國內申請註冊的疫苗大多數都是傳統疫苗,而新型疫苗如新型結核病疫苗、肺炎結合疫苗、HPV疫苗、輪狀病毒疫苗等的創新開發能力不足。

業內人士指出,與發達國家相比,我國在疫苗品種的豐富性、研發的創新性、生產技術的先進性以及國際認證的成熟度等方面差距較大。

藥監局 叫停 深圳 康泰 全部 批次 乙肝 疫苗
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燙手的乙肝疫苗

2014-01-06  NCW  
 

 

關係到中國上億乙肝病毒攜帶者和乙肝患者的治療性乙肝疫苗研究,18年研製未見其果。如今,這項曾讓中國資本市場一再瘋狂的科研,面臨諸多爭議◎ 本刊記者 于達維 文yudawei.blog.caixin.com 只有在很少的時候,一種藥物的研製,才會讓資本市場和投資者瘋狂。治療性乙肝疫苗,就是引發瘋狂的研製藥物之一。

兩年前的2011年12月,重慶啤酒(600132.SH)迎來連續九個跌停,市值蒸發200余億元。原因是該公司宣佈參與的治療性乙肝疫苗研製,在二階段試驗時效果並不理想。

兩年之後的2013年12月13日,另一家投資參與治療性乙肝疫苗研製的廣州藥業集團旗下上市公司白雲山(600332.

SH) ,在之前多次推遲公佈二期實驗結 果之後,終於公佈初步答案。但是否有效果的答案模棱兩可,其股價也連續下跌,迄今下跌近20%。

2013年12月28日, 中 國 另 一 家參與治療性乙肝疫苗的企業華麗家族(600503.SH)也發佈了一則耐人尋味的公告,稱公司控股股東南江集團承諾,2014年如公司提出含乙肝疫苗資產的股權轉讓意向,大股東將以不低於5000萬元的價格收購這部分資產。

市場分析人士認為,2014年年內,該公司可能會公佈治療性乙肝疫苗研製階段成果,目前的公告真實意圖是給資 本市場吃定心丸,即一旦乙肝疫苗效果不好,大股東將會承擔不利後果。

從上世紀90年代後半期至今,治療性乙肝疫苗一直備受資本市場重視,諸多上市公司競逐該類疫苗的研製項目,資本市場更樂於給有些概念的上市公司以高價。如今,乙肝疫苗研製因挫折和學界質疑卻成了資本市場的燙手山芋。

乙肝全稱慢性乙型肝炎,是中國的主要公共衛生問題之一。中國的乙肝病毒攜帶者約占總人口的近10%,其中慢性乙型肝炎患者達3900萬人。該病為患者帶來巨大痛苦,臨床表現為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等症狀。

與注射給健康人的預防性乙肝疫苗不同,治療性乙肝疫苗的計劃用藥對象是乙肝患者和乙肝病毒攜帶者。有統計顯示,中國每年用于治療病毒性肝炎的總費用約占GDP 的1%。顯然,此研究一旦成功,市場巨大,需求旺盛。

然而,治療乙肝是公認的世界難題。

目前為止,世間尚無良藥可根治乙肝。

治療乙肝的困境在於,乙肝病毒入侵人體以後,可以引起患者的免疫耐受,不產生免疫應答。這種免疫耐受是造成慢性乙肝病毒攜帶者呈持續病毒感染狀態的主要原因之一。治療性乙肝疫苗的研究方向,即打破患者的免疫耐受,使其他藥物有機會從人體清除乙肝病毒。

財新記者採訪發現,科學界普遍認可治療性乙肝疫苗的研究方向,但也在反思與之相關的其他問題。例如,一再發生的挫折,是否證明此路難通。

更有激進的觀點認為,對於慢性乙肝患者來說,病毒已與機體“和平共處” ,其對人體的侵害是慢性的,但如果依靠治療性疫苗在人體內挑起另外一場戰爭,可能“殺敵一千,自損八百” ,也勢必對患者的身體造成更大的損害。

還有部分學者追問,預防性乙肝疫苗已較成熟,加上母嬰阻斷技術等的施用,數十年後中國乙肝問題可以基本緩減,因此治療性疫苗的必要性並不太大。

爭議空前。或許,是到了回歸理性的時候。

“致敵死命的槍”

為什麼乙肝病毒具有讓絕大多數乙肝患者產生免疫耐受的能力?因為它可以進入細胞核。

游離在細胞外的乙肝病毒 DNA,是一種鬆弛環狀的雙鏈 DNA,而在乙肝病毒的複制過程中,病毒 DNA 進入宿主細胞核,在DNA聚合酶的作用下,兩條鏈的缺口均被補齊,形成超螺旋的共價、 閉合、 環狀DNA分子(covalently closed circularDNA,下稱 cccDNA) 。

cccDNA 是 乙 肝 病 毒 前 基 因 組 RNA 複制的原始模板,雖然其含量較少,每個肝細胞內只有約5-50個拷貝,但對乙肝病毒的複制以及感染狀態的建立具有十分重要的意義,只有清除了細胞核內的cccDNA,才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態。

目前全球最好的治療乙肝藥物是美國施貴寶公司生產的恩替卡韋,其臨床E 抗原轉陰率約30%。並且患者需要多年長期服用,每年藥費約1.5萬元。醫生建議至少要服用三至四年,且停藥後極易複發,如果複發則仍需繼續服藥。究其原因就是因其“治標不治本” ,難以清除病毒。

複旦大學附屬華山醫院感染科主任施光峰告訴財新記者,目前的乙肝治療所使用的干擾素和核苷類似物,都達不到殺死病毒的作用,最多是抑制病毒。

“以前第一個殺細菌的藥物——青黴素被發現,弗萊明因此獲得諾貝爾獎。

如果誰能夠研究出一種能夠殺病毒的藥物,也能得諾貝爾獎, ”他說,目前人類對流感病毒、艾滋病毒,都沒法殺掉,只能用抗病毒的藥,抑制病毒複制。

但是抗病毒的藥物短期內是解決不了問題的,施光峰比喻說,敵人很頑強、很頑固,我們沒有槍,只有錘子,敲上去可能敵人會暈一會兒,但是很快就會甦醒。 “必須是連續、長期的攻擊” ,才能讓病毒不再複蘇。

治療性乙肝疫苗就是在醫生眼中可以致敵死命的槍。它可以誘導機體的免疫系統正確識別乙肝病毒,打破機體免疫耐受狀態。簡單來說,治療性疫苗與預防性疫苗的區別,是後者刺激機體產生防禦能力,前者是調動機體免疫系統來清除已經進入人體的病毒,一個是讓病毒進不來,一個是把病毒趕出去。

一位長期從事疫苗研究的專家對財 新記者說,病毒只要進來了,不是那麼容易出去的。它可以整合到機體中,成為染色體的一部分,甚至引起癌變,病毒為了生存,與機體達成了一個平衡。

“它就是游擊隊,你就是正規軍。 ”治療性乙肝疫苗是美國科學家弗朗西斯· 奇薩利(Francis V. Chisari)1995 年提出的,其也是“乙肝免疫發病機理”的創始人。他在轉基因動物身上,證明瞭打破乙肝表面抗原耐受的可能性。但是由於沒有乙肝病毒慢性感染的動物模型,所以他並沒有開展治療性動物試驗 以及臨床試驗。

治療性乙肝疫苗的研製,並不被發達國家醫藥公司過於重視,原因是發達國家沒有嚴重的乙肝健康問題。但擁有嚴重乙肝問題的中國,重視此項研製卻在情理之中。

競逐研究

乙肝的病毒免疫學標記一共三對,即表面抗原(S抗原,也稱澳抗)和 S抗體,E 抗原和 E 抗體,核心抗原(C 抗原)和 C 抗體。由於 C 抗原在血中不易測到,所以還剩兩對半抗原抗體,這就是人們常說的乙肝“兩對半”檢查,或稱“乙肝五項”檢查。

一般說的“大三陽”就是指S抗原、E 抗原和 C 抗體檢測均是陽性。 “大三陽”傳染性相對較強,同時演變成慢性乙型肝炎的可能性也比較大。 “小三陽”則是指S 抗原、E 抗體和 C 抗體檢測均是陽性。一般認為, “小三陽”是人體針對 E 抗原產生了一定程度的免疫力,所以傳染性較小。

基於目前科學界對於乙肝的認識,乙肝患者是對 S 抗原產生了免疫耐受,因此科學家希望通過對預防性疫苗所使用的 S 抗原實施結構改造或是添加新型佐劑來達到喚醒免疫系統的目的。

目前中國共有三個治療性疫苗處在臨床試驗期,分別涉及上市公司重慶啤酒、白雲山、華麗家族。

其中重慶啤酒涉足的疫苗,來自于第三軍醫大學免疫學教研室主任吳玉章團隊研製的疫苗。1994年,吳玉章提出了“用模擬抗原代替天然抗原” ,以克服肌體對天然抗原的耐受性的觀點,並開展治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗研發工作。

該疫苗將乙肝病毒的多種抗原成分組合在一起,形成模擬抗原,以此打破機體免疫耐受,誘導機體發動免疫進攻。

廣州藥業涉足的疫苗,是解放軍第458醫院(廣州空軍醫院)全軍肝病中心副主任、主任藥師陳光明團隊研製的 DNA 類乙肝疫苗,這種疫苗屬於雙質粒 DNA 疫苗,不同于傳統的疫苗,DNA 疫苗實際上就是將編碼 S 抗原的基因插入到含真核表達系統的質粒上,然後將質粒直接導入人或動物體內,被宿主細胞攝取後轉錄和翻譯表達出抗原蛋白,誘導肌體產生免疫應答。

質粒是自然提取或經過人工加工的小型環狀DNA 分子,在基因工程中作為最常用,最簡單的載體,目標基因就是通過質粒進入人體。

華麗家族涉及的乙肝治療性疫苗,是複旦大學醫學分子病毒學重點實驗室聞玉梅院士團隊的“乙克”疫苗,這種屬於蛋白類疫苗,是一種抗原抗體復合物,就是將S 抗原和 HBIG 抗體 ( 乙型肝炎免疫球蛋白 ) 大概以6比3的比例混合,以此增強 S 抗原的提呈來誘導免疫應答,消除免疫耐受。

目前,該產品是國內惟一一個進入Ⅲ期衝刺的治療性乙肝疫苗。

但是上述三種被寄予厚望的疫苗,都遭遇了不大理想的初步結果。

折戟與遇挫

2013年12月13日晚,白雲山發佈公告稱,該公司的控股子公司拜迪生物與廣州空軍醫院合作研發的治療性雙質粒乙肝病毒DNA 疫苗Ⅱ B 期臨床試驗結果達到預期效果,已取得階段性成果,可以初步斷定乙肝疫苗安全有效。

實際上,其公佈的數據並未讓人滿意:多個指標與安慰劑組無統計學意義上的差異,僅在64周的乙肝病毒 DNA 下降和消失方面,差異具統計學意義,其中試驗組達18.57%、安慰劑組為 7.14%。

雖然公司聲稱安全有效,但是僅有18.57% 的療效並不讓臨床醫生和投資者滿意。一位臨床醫生對財新記者表示,現有的抗病毒治療藥物也能夠達到20%- 30% 的轉陰率,廣藥的結果並不出色。

在股票市場的表現上,白雲山股票複牌首日接近跌停。

而在一年多以前讓投資機構大成基金欲哭無淚,甚至要罷免重慶啤酒董事長的重啤乙肝疫苗,近期也有了新消息,不過不是好消息。

2013年12月19日,重慶啤酒公佈了專業機構提供關於乙肝疫苗的最新統計報告。報告顯示,除一項次要指標——第12訪問周治療組病毒學應答率顯著高于安慰劑組外,其它主要與次要療效指標,都沒能顯現出兩組間有統計意義的差異。

重慶啤酒公告表示,該項目研發過程存在重大風險,存在不申請聯合用藥組的Ⅲ期臨床試驗以及不再開啓新的聯合用藥組Ⅱ期臨床研究的可能性。這就說明,當時給重慶啤酒股價10個跌停的“黑天鵝” ,終於還是沒有變白。

華麗家族涉足乙肝疫苗概念,源自于他們在2011年6月收購的海泰藥業。海泰藥業的子公司複旦海泰是以複旦大學醫學分子病毒學重點實驗室為技術依托,其主要研發產品就是聞玉梅院士團隊的抗原抗體復合型乙肝治療性疫苗——乙克(國家一類新藥) 。

在重慶啤酒的疫苗失敗後,華麗家族證券事務代表陳琛曾在2012年7月對《華夏時報》表示: “公司乙肝疫苗和重慶啤酒的開發路徑不一樣,兩者是獨立的,現在重啤方面證明是失敗了。我們現在是在第Ⅲ期第二階段,可以投產也要在2014年以後了。 ”實際上,乙克的Ⅲ期臨床實驗早在2007年9月就已經開始,原計劃2010年12月全部518名患者完成治療及隨訪。

按照華麗家族收購海泰投資時披露的時間表,乙克項目早應在2011年發佈Ⅲ期臨床報告, 並在2013年獲得《新藥證書》及《藥品生產許可證》 。如今結果公佈已經推遲了兩年,對此許多業內人士都並不樂觀。

讓業內人士產生疑慮的,還有聞玉梅院士團隊2013年5月發表在《肝臟病學雜誌》 (Journal of Hepatology)的一篇介紹Ⅲ期臨床效果的論文,該論文顯示,當疫苗接種劑數由6劑增加至12劑 時有效性反而降低。

論文顯示,Ⅲ期試驗在先前Ⅱ B 期臨床試驗使用6劑疫苗基礎上增加至12 劑。然而,與Ⅱ B 期試驗結果相比,Ⅲ期治療性疫苗組的乙肝 S 抗原血清轉變率由21.8% 降至14.0%,而安慰劑組則從9% 增加至21.9%。結論是,使用治療性疫苗過度刺激反而會導致有效性下降,因此尋找合適的免疫策略對於治療性免疫治療非常重要。

這一論文的發佈,讓投資者對於乙克的未來更加充滿疑慮,但是華麗家族公司並未對此作出解釋。

公司投資者關係辦公室一位工作人員在電話中告訴財新記者,對於市場上的各種議論,公司只能在股價發生異動的情況下才會去澄清,根據需要才發。

“每天有大量的研究報告,任何的信息披露以我們的結果為準。 ”不過這位工作人員也表示,該項目正處在Ⅲ期臨床第二階段,結果還算理想。即便結果不理想,現在大股東已經承諾以5000萬元收購。 “相當于幫我們兜了底。 ”

疫苗反思

聞玉梅院士曾對媒體表示,治療乙肝的科研,在臨床上可以據此評判:讓乙肝病毒核酸下降可以得銅牌 ;讓E 抗原轉陰、E 抗體出來可以得銀牌;讓 S 抗原轉陰、S 抗體出來可以得金牌。 “絕大多數抗病毒藥是銅牌水平,干擾素可以拿到銀牌,治療性疫苗乙克Ⅱ期臨床試驗的效果也是銀牌,希望Ⅲ期試驗能夠保持。至於金牌,至今沒有人拿到過。 ”業界認為,這一評價較為公允。

業內專家就此認為,重慶啤酒在衝擊銀牌的時候就栽了跟頭。他們在2011 年底公佈的揭盲結果顯示,在第76周時E 抗原轉陰同時 E 抗體出現的血清轉率上,治療組和安慰劑組的應答率相差無幾,都在30% 上下。而白雲山目前公佈的 DNA 下降和消失的結果,相當于拿到了一塊銅牌,但是這塊銅牌並不算出色,這位新運動員的成績,並未超過老運動員。

財新記者採訪到的多位醫藥界人士認為,要想根除乙肝病毒,治療性疫苗是一條必由之路,但是這條路是否走得通,走這條路有多大風險,其實現在並沒有答案。

2013年的第一期《科技導報》上,發表了重慶醫科大學陳國民教授的一篇名為《治療性乙型肝炎疫苗研究反思》的論文,在這篇論文中,他反思了目前這種疫苗所遭遇的困境。

陳國民在論文中指出,疫苗是抵禦病毒入侵,而治療性乙肝疫苗是在病毒已經進入人體後應用,在患者肝細胞可能廣泛受累的情況下,疫苗一旦打破耐受,激發抗乙肝表面抗原免疫反應,除能清除血清中游離的病毒和表面抗原顆粒外,將直接攻擊被感染的肝細胞。

“這樣導致的免疫病理對肝組織損害可能是災難性的,原先沒有疾病表現的病毒攜帶者可立即成為肝炎患者,甚至是重症肝炎。 ”陳國民在論文中說。

他認為,由於無法估計慢性乙肝病毒感染者肝細胞感染程度,所以無法推測免疫反應發生後,免疫病理所致的肝損程度以及相應的風險。在應用上隱含如此風險,是治療性乙肝疫苗走不出實驗室的重要因素之一。

他對財新記者表示,疫苗是用于預防的,人類沒有成功用于治療的先例,對其宣傳是當代一種科研浮躁的表現。

一位從事多年乙肝研究,目前已經轉向肝癌研究的上海醫生則告訴財新記者,基於上述的原因,治療性乙肝疫苗“根本不可能” 。

武漢市肝病研究所副所長朱清靜也對財新記者表示,乙肝難治的關鍵,是病毒複制的模版在細胞核中,藥物很難清除,但是使用了免疫抑制劑的話,就會反複,而且病毒容易變異,很快藥物會失效。 “我搞臨床20多年,遇到很多病毒陽性、但是肝功能正常的病人,是否應該打破這種平衡,學術界還是有爭論。沒有一方能夠駁倒另一方。 ”他說,乙肝全面清除的希望確實是在治療性疫苗,通過針對病毒本身來解決問題,從理論上是講得通的。

但是這種方式到底是利大於弊,還是弊大於利,都沒有什麼結論。是應該 在肝功能異常情況下用,還是肝功能正常的情況下用,也沒有結論,當然肯定在某種情況下有用。 “不能去奢望馬上去根治,儘量控制它。 ”對於免疫系統複蘇導致急性肝損傷 的可能性,一位與聞玉梅院士團隊聯繫緊密的疫苗專家告訴財新記者,治療性疫苗需要重啓患者的免疫能力,但是要拿捏得恰到好處,刺激的量大了,次數多了,反而又回去了。

這位專家表示,感染的肝細胞很多的話,調動免疫系統確實有可能造成急性肝損傷,如果出現這樣的情況,就需要輔助的治療手段。但是他指出, “現在問題不是調動過分,而是調動不起來。 ”目前臨床實驗中的幾種疫苗,面臨的問題確實還只是調動不起來的問題,而還沒有遇到調動過分的困境。比如上文陳光明團隊的 DNA 疫苗,DNA 水平出現下降的比例只能達到18%。

一位參與了陳光明團隊疫苗臨床實驗的醫生告訴財新記者, “目前我們用普通的抗病毒藥物,可達到20%-30%的效果,假如所謂更好的藥物效果差不多甚至還不如原來藥物的效果,我們為什

麼還要它?”

不過,諸多醫學界人士也指出,對新的藥物不要過分抬高,也不要一棍子打死。基礎研究只是基礎研究,真正效果如何必須看臨床驗證。

燙手 乙肝 疫苗
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“以醫保換價格”:肺癌乙肝三種藥品最高降價67%

來源: http://www.yicai.com/news/5016656.html

中國首次以國家名義與藥品企業進行了價格談判,成功將替諾福韋酯、埃克替尼、吉非替尼等3種談判藥品的價格降低,降價幅度分別達到67%、54%、55%。這一降價,用最低的數據估算,肺癌每年將節省150億元,乙肝將節省1800億元。

“此次談判的藥品品種,是根據我國重大公共衛生和疾病防治的用藥需求,以問題和目標為導向,回應社會關切,組織專家充分論證,遴選價格高、疾病負擔重、患者受益明顯的治療乙肝、肺癌、多發性骨髓瘤等專利藥品作為談判試點藥品。”國家衛生計生委藥政司司長鄭宏表示。

鄭宏還表示,在首批談判成功之後,即將進行下一輪談判,目標仍然定位國產專利藥、進口專利藥,以及專利期應該過期尚無仿制藥的品種。

一場市場換價格的談判

新醫改雖然構建了公立機構藥品集中采購新機制,但是各地普遍反映專利藥品和獨家生產藥品缺乏市場競爭,價格偏高,所以建議在推進公立醫院藥物集中采購過程中,采取統一談判的方式,把價格降至合理區間,這也是國際通行做法。

因此在《關於完善公立醫院藥品集中采購工作的指導意見》【國辦發(2015)7號】提出分類采購的新思路,要求對部分專利藥品、獨家生產藥品,建立公開透明、多方參與的藥品價格談判機制。

這場談判在2015年10月開始著手準備,經國務院批準,衛生計生等16個部委(局)建立了藥品價格談判部際聯席會議制度,組織專家全面梳理國內專利藥品、獨家生產藥品狀況,結合我國重大公共衛生和疾病防治的用藥需求,遴選確定首批談判藥品,成立談判小組,制定談判流程和策略,同步建立談判和監督工作機制。11月下旬,正式啟動首批國家藥品價格談判。談判小組先後與乙肝、非小細胞肺癌專利藥品相關企業進行了多輪談判。

“在整個談判過程中,參與的企業都很積極,沒有任何企業不願意談判而退出。因為很多被談判的藥物在過去屬於自費藥物,在醫療機構使用時有一定的限制,有的不能超過10%,有的甚至不能超過8%。雖然從價格上看,企業是讓利了,但是它獲得了更大市場,談判藥品在醫療機構要優先采購和使用,同時納入醫保進入醫療保障體系,這樣企業才能有定心丸。”鄭宏表示。

對於患者來說,可以低價買到藥品,這是一個福音。

目前,病毒性肝炎仍是我國重大傳染病防治重點之一,疾病負擔較重。替諾福韋酯對於慢性乙肝患者的治療適應證廣泛,對妊娠期婦女具有很好的安全性,且可用於各種耐藥的慢性乙肝患者的治療。替尼類靶向藥物可使符合適應癥的非小細胞肺癌患者治療的精準性提高、生存期延長。因此,此次談判成功,將提高乙肝、肺癌患者用藥的可及性和可負擔性。

不僅如此,“藥品價格談判目前雖然只有三種藥物,提高了乙肝、肺癌患者用藥可及性和可負擔性,同時它可以倒逼同類藥物價格降到合理區間。”鄭宏表示。

對於藥企來說,雖然降價了,但是卻獲得更大的市場和回報。

國衛藥政發【2016】19號《關於做好國家談判藥品集中采購的通知》已經明確,在6月底各地要及時將談判結果在省級藥品集中采購平臺上公開掛網,醫療機構按談判價格直接網上采購,要完善醫保支付範圍管理辦法,做好國家藥品談判試點與醫保支付政策銜接。同時要求醫療機構從藥品交貨驗收合格到付款的時間不得超過30天。

“以市場換價格”是藥品價格談判的主要切入點,也是使得企業有動力參與,而醫院采購和納入醫保則是企業最為看重的直接利好政策。同時在2016年~2017年的采購周期內,各地不再另行組織談判議價,按照國家談判價格直接采購。這也規避了參與談判的企業對各地“二次議價”的擔心。

對於醫保,無論是企業還是患者都是最關心的問題,七部委聯合下發的通知中已經給予解決,通知表示沒有將談判藥品直接納入國家醫保目錄,而是要求各地“完善醫保支付範圍管理辦法,做好國家藥品談判試點與醫保支付政策銜接”。

“醫保的銜接需要時間,所以我們選擇在6月底掛網,還有一個半月的時間給予醫保部門進行銜接。”鄭宏表示。

中國藥科大學國際醫藥商學院副院長常峰也在通氣會上表示,國家醫保藥品目錄有專門的遴選程序和原則,還要對基金壓力進行測算,納入國家目錄需要一定的時間,地方因地制宜加快銜接,更能使談判結果早日惠民。“世界各國都有不同形式的藥品價格談判,我國面臨的形勢更為複雜,談判難度也更大;一次改革不可能解決所有問題,但此次談判結果肯定會在相關領域起到很好的推動作用”。

在此次談判成功之後,鄭宏已經著手於他的下一輪談判,他的目標仍然定位國產專利藥、進口專利藥,以及專利期應該過期尚無仿制藥的品種。

將節省2000億元的藥品費用

藥價貴一直是一個難題。有關部門在過去的20年中進行了30多次的藥品降價,但是,藥品的價格從來沒有因為降價而降低,反而是愈降爬升愈高,甚至有的藥品一降就消失了,回頭換個馬甲再以新藥出現,價格仍然沒有降。而此次的談判藥品雖然只有3種藥,但是這場巧妙的談判所帶來的降價,牽動的卻是他們所在的整個市場,只有在保障市場、保障企業一定利潤的降價下才能讓老百姓真正獲益。

“對於肺癌患者來說,這是重大利好。”廣東省人民醫院肺部腫瘤科主任周清表示,僅以吉非替尼為例,按照所有評估數字取最小值的保守估計,國家談判後即可節約藥品費用150億元,“加上對周邊藥品帶來的降價效應,肺癌的總體藥品費用將節省更多。”

根據國家癌癥中心2015年的統計數據,我國每年新發肺癌病例超過70萬,死亡病例約50萬,居所有惡性腫瘤之首。

“在我國所有肺癌病例中,非小細胞肺癌約占80%,大部分的非小細胞型肺癌患者發現時已處於中晚期,沒有手術治療的機會。分子靶向藥物治療是近年來發展非常迅速的新興腫瘤治療方式,其顯著的優勢是瞄準腫瘤細胞上的特有靶點,準確打擊腫瘤細胞的同時不傷害正常細胞,毒副反應較小,能夠顯著提高患者生活質量。”中國醫學科學院腫瘤醫院副院長石遠凱表示。

石遠凱介紹稱,埃克替尼和吉非替尼均為適用於腫瘤表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的非小細胞肺癌患者的分子靶向藥,根據保守估計,我國每年新發肺癌患者中攜帶EGFR突變的患者有20萬人左右,所占比例遠高於西方國家,我國有大量的肺癌患者適合使用此類藥物。

在國家談判價格落地後,埃克替尼的月均藥品費用約12000元,談判後降至約5500元;吉非替尼的月均藥品費用則由約15000元降至約7000元。

據2006年全國人群血清流行病學調查估算,我國乙肝病毒表面抗原陽性率為7.18%,全國共有乙肝病毒攜帶者9800萬人,其中約3000萬人為慢性乙肝患者,如不經常有效治療,約有15%~25%的慢性乙肝患者最終可轉化為肝硬化或原發性肝癌。

“在我國,慢性乙肝是導致肝硬化、肝癌的最主要原因,乙肝疫苗納入國家免疫規劃後,在阻斷乙肝病毒傳播方面取得了重大成效,每年新發慢性乙肝患者大大減少。但我國既有慢性乙肝患者數量龐大,其中能夠接受有效治療的患者僅有300萬人左右,大量患者因為昂貴的藥品價格放棄了治療,“我國實際上已成為全球為乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社會成本的國家。”作為談判小組專家、北京地壇醫院副院長成軍表示。

世界衛生組織和我國的最新治療指南,均推薦恩替卡韋和替諾福韋酯為治療慢性乙肝的一線口服藥物。

“按照下降67%的國家談判價格計算,慢性乙肝患者替諾福韋酯的月均治療費用由之前的約1500元降為490元;而進口原研藥恩替卡韋的月均治療費用為820元。北京地壇醫院肝病中心主任謝雯表示,替諾福韋酯的大幅降價,必將帶動其他同類藥品的價格調整,將節省1800億的醫療費用,最重要的她認為不僅僅是省錢,還有一個身體健康的問題。

 

醫保 價格 肺癌 乙肝 三種 藥品 最高 降價 67%
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中外藥企乙肝專利爭奪:最後十年數十億美元市場紅利

來源: http://www.yicai.com/news/5014717.html

對於全球的制藥企業來說,中國的乙肝藥物市場是最具吸引力的“肥肉”之一:我國慢性乙肝病毒攜帶者人數占全世界的34%左右。根據研究與咨詢公司GlobalData的數據,未來十年,中國仍將是最大的主要乙肝市場,市場規模預計將從2014年的近9.23億美元增長到2024年的逾14億美元。

但這十年,也極有可能成為目前已有的乙肝藥物在中國盈利的最後黃金十年。根據此前國家衛計委統計的數據,中國實施的以預防接種為主的綜合防控病毒性肝炎策略取得了顯著的效果,乙肝報告發病率呈下降趨勢,並有望此後逐年進入乙肝低流行國家。

種種環境交錯下,跨國藥企、國內仿制藥企比以往任何時候更看重這十年的市場爭奪,也正因此,一場有關乙肝藥物專利保護的爭奪戰拉開了序幕。

2016年4月26日,北京市高級人民法院做出1448號判決,駁回吉利德科學股份有限公司(Gilead Sciences)的上訴,認定其專利(中國專利號:200710196265.3)保護的含具體比例的替諾福韋二吡呋酯的富馬酸鹽專利無效。而這只是近幾年乙肝藥物專利爭奪的一個縮影。

國產仿制藥的步步緊逼

自上世紀90年代末期以來,包括葛蘭素史克、百時美施貴寶、諾華等跨國公司就紛紛將目光鎖定中國市場,進口肝病藥物隨即進入,並迅速占據了市場主導地位。

但近年來,隨著國產仿制藥的陸續審批、上市,跨國藥企被步步緊逼,盡管包括葛蘭素史克在內的進口乙肝藥物供應商屢屢降價,但國產仿制藥由於不再需要大量的研發投入,低廉的價格依舊分走了曾完全屬於進口乙肝藥物的一杯羹。

在國內的乙肝市場,江蘇企業正大天晴就是仿制藥中的佼佼者。在2014年,正大天晴靠著恩替卡韋等仿制藥品,實現了年銷售額100億元人民幣,其中恩替卡韋的銷售就占20%。正是正大天晴,讓銷售進口恩替卡韋的百時美施貴寶在近兩年的部分省市招標中應接不暇,節節敗退。

對於國內的仿制藥企業來說,這麽多年苦等的就是進口藥物專利到期的時間節點。“很多國外的藥物,只要他們在國外申請臨床了,我們就開始在國內同步研發、報審,然後專利到期了就在第一時間推向市場。如果等專利到期了再開始做就完全來不及。”正大天晴藥業集團股份有限公司副總裁田舟山此前對第一財經記者透露。

專利的陸續到期,讓國產仿制藥在近兩年的乙肝市場上風生水起,也正因此,中外藥企再次打起了“專利保護爭奪”的主意。

專利之戰未完

2016年4月26日,北京市高級人民法院做出1448號判決,駁回吉利德科學股份有限公司(Gilead Sciences)的上訴,認定其專利(中國專利號:200710196265.3)保護的含具體比例的替諾福韋二吡呋酯的富馬酸鹽專利無效。

抗病毒藥物替諾福韋的化學名全名為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片,在中國,其適應癥之一為慢性乙型肝炎。

據了解,來自美國加州的吉利德科學,其產品替諾福韋在中國手握三項專利。分別是化合物專利(專利號:97197460.8)、化合物鹽專利(專利號: 98807435.4)和化合物鹽具體比例專利(專利號:200710196265.3)。而此次審判,僅針對最後一項專利做出無效判決,前兩項專利保護的糾葛仍有待解決。這也意味著,替諾福韋專利的官司在中國還沒打完。

而這也並不是近幾年唯一的一場有關乙肝藥物專利保護期的訴訟。

2010年,正大天晴首仿恩替卡韋,其後,百時美施貴寶對其仿制品發起侵權訴訟。但2015年,百時美施貴寶狀告正大天晴仿制其恩替卡韋被北京高院駁回,終審判決判百時美施貴寶的恩替卡韋專利在中國無效,正大天晴名正言順地繼續銷售。

另一家上海的仿制藥公司奧銳特,則瞄準了仿制替諾福韋。在2011年接受采訪時,奧銳特公司董事長彭誌恩稱此專利有重大缺陷,不屬於重大創新。彭誌恩希望,該專利在中國也能被取消。當年5月13日,奧銳特公司向國家知識產權局專利複審委員會提交了“替諾福韋專利無效申請”的相關證據,國家知識產權局受理。而當年4月,吉列德公司則以侵犯專利為由,已經將奧銳特公司告上法庭。雙方各不相讓。

緣何爭奪

根據中國疾病預防控制中心的統計數字,目前中國有約9000萬乙肝病毒攜帶者,其中有2800萬是慢性乙肝患者,760萬丙肝感染者。

根據世界衛生組織對乙型肝炎感染率的定義:超過8%的國家或地區被定義為高流行地區;乙型肝炎感染率小於2%的國家或地區被定義為低流行地區;而乙型肝炎感染率在2%~8%的國家或地區被定義為中流行地區。

1992年以前,我國屬於乙型肝炎高流行區,乙型肝炎表面抗原陽性率高達9.75%,每年因乙肝病毒感染相關疾病而死亡的人約有27萬人。

1992年我國衛生部將乙肝疫苗納入計劃免疫管理,對所有新生兒接種乙肝疫苗,但疫苗及其接種費用需由家長支付;2002年乙肝疫苗正式納入計劃免疫,對所有新生兒免費接種乙肝疫苗,但需支付接種費;2005年6月1日起全部免費。

疫苗接種對乙肝感染的抑制在數年後取得了顯著的效果。

2006年全國乙型肝炎血清學調查顯示,我國的乙肝病毒感染率下降至7.18%,15歲以下的兒童乙型肝炎的感染率明顯下降。2014年,我國再次對1~29歲人群進行了乙型肝炎血清流行病學調查。全國1~4歲兒童的乙肝表面抗原的流行率降到了0.32%,與2006年0.96%相比下降了66%,5~14歲的青少年乙肝表面抗原流行率降到了0.94%,與2006年相比下降了61%。

這就意味著,十年後這些兒童到了生育年齡,乙型肝炎的母嬰阻斷將不再成為乙型肝炎預防的主要問題。而且,只要堅持推廣乙型肝炎疫苗的接種,再過幾十年,我國就能夠成為乙型肝炎的低流行國家。

在這樣的乙肝市場判斷下,專利之爭就顯得尤為重要了:跨國藥企希望可以在專利保護期內實現更多的藥品價值,而國內的仿制藥企則希望可以更快地進入市場,在紅利消失前分得一杯羹。

讓藥企人士緊張的原因不僅僅來自於基於中國的乙肝患者未來會大幅縮減的判斷。複旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科主任張博恒告訴第一財經記者,目前市場上已有的治療乙肝的藥物並不能徹底治愈乙肝,需要“持續用藥”,但是一種可以徹底治愈乙肝的新藥已在臨床階段,“預計2~3年內就會走進市場。”而屆時,新老藥物的交替將進一步壓縮現有藥物的市場占有份額。

中外 藥企 乙肝 專利 爭奪 最後 年數 十億 美元 市場 紅利
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公益組織呼籲將乙肝納入門診醫保報銷範圍

7月28日,世界肝炎日中國翡翠絲帶項目活動在IBM中國總部北京辦公室舉行。這是該項目首次在企業工作場所的落地活動。活動以“工作場所零歧視,拒絕肝擾滿關愛”為主題,旨在以世界肝炎日為契機,開展乙肝防治科普宣傳活動,提高職場人士和普通大眾對乙肝知識的認知,呼籲營造健康友愛的工作環境。

今年是世界衛生組織設立“世界肝炎日”以來的第6年,宣傳主題是“了解肝炎,立刻行動”。國家衛生計生委疾控局確定的今年宣傳主題是“愛肝護肝,享受健康”,號召公眾了解肝炎的危險,關註自身健康,做到安全註射,通過接種疫苗、早期篩查和規範治療等措施采取積極行動通過檢測了解自己的狀況並尋求治療,以減少這種可預防和可治療的病毒感染導致的不必要死亡。

乙肝是一種與肝臟有關的病毒性感染疾病,也是導致肝癌的最主要原因。2015年,世界衛生組織發布了首份針對病毒性肝炎的全球衛生部門戰略,以在2030年前消滅作為重大公共衛生威脅的乙肝和丙肝為目標。

中國是乙肝疾病的高發區,患病人數約占總人口的8%,約有慢性乙肝病毒攜帶者9300萬,占全球乙肝病毒攜帶者總數的1/3。

北京市疾病預防控制中心人員稱,目前北京市人群HBsAg(乙肝病毒表面抗原)流行率和急性乙肝發病率均處於歷史最低水平。據2014年北京市病毒性肝炎血清流行病學調查結果顯示,北京市全人群HBsAg流行率由1992年的6.03%下降到了2.73%,其中25歲以下人群HBsAg流行率已降至1%以下,遠超《“十二五”衛生發展規劃綱要》中提出的2015年全國全人群HBsAg攜帶率≤6.5%的目標。這些研究數據表明,北京市目前正處於由乙肝中度流行區向低流行區過渡階段。

乙肝是血液傳播疾病,僅僅通過母嬰、血液和性三種渠道傳播,和乙肝感染者共餐、接吻、握手等都是安全的,而且乙肝完全可以預防和治療。但是由於對乙肝知識的缺乏,造成了大眾的過度恐懼。

2007年,中國肝炎防治基金會發布的《2007年外企乙肝歧視調查報告》顯示,69%的人認為乙肝病毒與艾滋病是導致員工歧視最主要的原因。2008年,北京益仁平中心發布的一項針對在華98家跨國公司的的調查顯示,在中國,約84%的跨國公司招聘新員工時會進行乙肝病毒體檢,44%的跨國公司會由於結果呈陽性而拒絕申請。

對企業來說,從員工的健康著手積極應對工作場所乙肝歧視問題,這對提高整個社會對乙肝的認識、消除乙肝歧視具有積極的意義。今年世界肝炎日期間,斯坦福大學亞裔肝臟中心聯合27家在華的翡翠絲帶項目企業開展乙肝科普教育,向近50萬名員工宣傳乙肝防治知識。

美國斯坦福大學亞裔肝臟中心是美國第一個致力於降低亞洲和亞裔人群乙肝感染和肝癌發生率的非營利機構。為了消除乙肝傳播與歧視,降低與乙肝相關的肝臟疾病和肝癌的死亡率,該中心於2001年發起了翡翠絲帶行動,並逐漸發展為全球性的翡翠絲帶乙肝防治運動,旨在支持全球範圍內受到慢性乙肝和肝癌影響的人群。

中國翡翠絲帶項目由斯坦福亞裔肝臟中心及多家國際跨國企業聯合發起,旨在倡導建立零乙肝歧視的工作環境的公益項目,這是國內乃至全球首個由社會組織與大型企業雇主共同主導的項目。自2015年世界肝炎日,項目啟動以來,已有33家領袖跨國企業簽署了項目宣言,承諾定期開展員工乙肝教育,並確保零乙肝歧視的員工政策和工作環境。

IBM是中國最早實行工作場所反乙肝歧視政策的跨國企業之一。早在上世紀90年代末,IBM就已經免費為所有員工提供乙肝疫苗接種,到2011年,疫苗接種基本覆蓋90%以上的員工,且所有員工家屬都可以免費接種。作為中國翡翠絲帶項目的企業發起方代表,IBM大中華區董事長陳黎明稱,由於肝炎的危害性,很多人對其談之色變,甚至導致肝炎患者在社會上遭受一些不公平的待遇。但越是這樣,就越要勇敢面對,大力宣傳,提高公眾對乙肝和丙肝的認知。

除了呼籲消除乙肝歧視外,長期關註乙肝問題的 廣州乙肝公益組織億友公益發起人雷闖對本報記者表示,要想讓全國9000多萬慢性乙肝感染者,2000萬需用藥的慢性乙型肝炎患者真正受益,還需要呼籲將乙肝列為慢性病(特殊病、大病)門診醫保報銷範圍。但是,根據億友公益調查顯示,全國超過40%的地級市未將乙肝列為門診慢性病(特殊病、大病)報銷病種,導致乙肝患者只能住院才能申請報銷,而乙肝患者通常不需住院治療。他認為,這一政策明顯不合理。

為此,7月27日,億友公益聯合8個省份的乙肝病友以及乙肝攜帶者給全國19個省份101個地級市的人力資源和社會保障部門寄出建議信,呼籲相關出臺政策,將慢性乙型肝炎納入慢性病門診醫保報銷範圍。

公益 組織 呼籲 乙肝 納入 門診 醫保 報銷 範圍
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國產創新藥將打破乙肝治療天花板

日前,中國全球首創生物新藥重組細胞因子基因衍生蛋白註射液(商品名:“樂複能”)獲得國家食藥監局的1類生物新藥證書。

這是30多年來,世界上首次出現的第3種類的乙肝治療藥物,將打破乙型肝炎e抗原血清學轉換率不會超過30%的天花板。

“在e抗原陽性的乙型肝炎患者抗病毒治療中,它的e抗原血清學轉換的比率從來不會超過30%,我們追求e抗原的陰轉和血清學轉換,是因為e抗原血清學轉換以後,這些病人進入免疫控制期,肝硬化、肝癌的發生就顯著減少。從‘樂複能’的三期註冊臨床試驗來看,很短的治療就能超過30%這個天花板,在部分患者有超過e抗原血清學轉化率超過50%,在全球慢性乙型肝炎抗病毒治療過程,它的優點是非常突出的。” 北京亞太肝病診療技術聯盟理事長成軍教授表示。

在《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)指出,慢性乙型肝炎治療的目標:最大限度地長期抑制HBV複制,減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化,達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他並發癥的發生,從而改善生活質量和延長生存時間。對部分合適的患者應盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈,即停止治療後持續的病毒學應答(乙型感染病毒抗原)消失,並伴有ALT複常和肝臟組織學的改善。

成軍表示,在中國,e抗原的陰轉血清學轉換具有非常重要的實際應用價值,之所以在治療層面上強調這一方面,因為e抗原血清學轉換以後,緊接著就是表面抗原的陰轉,然後著是免疫抗原的控制,後續的結果就是肝硬化和肝炎患者顯著降低。

在“樂複能”之前,世界上所有治療乙肝藥物基本上均屬於口服核苷類抗病毒藥物或普通和長效幹擾素類藥物,這兩類藥物治療1年左右,只能在約30%病人中達到抑制病毒在肝細胞內複制的療效,而“樂複能”治療3個月就達到約30%的療效,治療6個月達到40%療效,治療9個月達到約50%療效,“樂複能”治療慢性乙肝的臨床數據顯示了遠優於現有乙肝治療藥物的效果。

“慢性乙型肝炎治療,確實處於一個瓶頸狀態。現在上市的藥物,一個是核苷類抗病毒治療,這類藥物只針對病毒複制環節,對免疫沒有作用。另外一種是幹擾素的藥物,它具有免疫調節劑,同時有一定抗病毒的作用。雖然這兩個藥物使用以後,已經有效地控制了疾病的進展,但是客觀的說,效果不是很理想。因為病人一個是要長期治療,停藥複發率高。幹擾素治療,有效率又有限。目前慢性乙型肝炎的治療,我們只能說通過目前的抗病毒治療,控制疾病進展,使大部分病人相對穩定,但是一旦停藥以後可能大面積突發。同時通過抗病毒治療以後,有效減少了肝硬化、肝癌的發生,但是這些肝硬化的病人,仍然有一部分還會進展到肝癌。樂複能不同於幹擾素,是比幹擾素更強大的免疫調節和抗病毒作用。” 中華醫學會感染病學分會主任委員王貴強教授表示。

全球約有20億人曾感染乙肝病毒,其中2.4億人為慢性乙肝感染者,每年約65萬人死於乙肝病毒感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。在中國,肝硬化和肝細胞癌患者中,由乙肝病毒感染引起的比例分別為60%和80%。根據2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明,中國1-59歲一般人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%,據此推算,中國現有慢性乙肝感染者為9300萬人。

“而在這個人群中,40%多的慢性乙型肝炎都是e抗原陽性,接近3200萬人,他們需要立即進行合適的抗病毒治療。但是我們的慢性乙型肝炎診斷率只有19%,抗病毒治療率只有11%,所以,乙型肝炎仍然是非常重要的臨床醫學問題也是一個公共衛生問題。”成軍表示。

傑華生物集團CEO劉龍斌表示,這款新藥是傑華生物用了18年時間,4億美金的投入換來的成果,今年將啟動美國FDA或歐盟標準的國際臨床試驗,並同步申請中國新藥註冊批準。預計在2-4年內至少獲得一個FDA或歐盟批準的新藥,同時根據國際臨床試驗資料,在中國同步申請新藥註冊批準。

國產 新藥 打破 乙肝 治療 天花板 天花
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