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“尋找中國新藥之魂”論壇會議紀要：國內藥品創新現狀 作者： 鄒敏 葉寅 10月11-12日，我們參加了由國內一線新藥研發群體——同寫意新藥英才俱樂部和千人計劃創投中心聯合主辦的“尋找中國新藥之魂”的創新藥論壇。席間眾多活躍在新藥研發最前沿的藥企研發負責人分享了新藥研發策略和研發管線，令我們受益非淺，現將我們此次參會獲得的主要信息和觀點總結如下。 國內藥品創新正揚帆起航。 國內企業的研發能力仍然不足，但創新藥發展的土壤逐漸形成。由於仿制藥面臨激烈的價格競爭，並且2016年後專利藥到期數目劇減，仿制藥將無藥可仿，緊迫性推動國內藥企加大創新投入，向創新藥大品種升級，贏得定價優勢。同時，國內創新環境包括人才、資金、配套設施等逐漸成熟，國內新藥研發創新能力逐步提高並出現了授權許可給國際大藥企的案例。未來，創新藥的發展還需要國家在加速審評和醫保對接方面持續改善。 創新藥大品種將帶動企業步入創新的良性循環。 通過創新藥大品種，能夠形成“創新藥研究-獲批知識產權的新藥-創造獨特的市場價值-巨額的創新藥研究開發經費-新的創新藥”的良性循環。具體到研發模式，中國現階段仍以me-too/better研發為主，Me-too新藥面臨首創新藥及首創新藥仿制藥競爭，因此需要與時間賽跑或者具有明顯的臨床優勢，才能贏得市場。First-in-class（首創新藥）現階段有相當大的挑戰。中國企業目前一個較好的策略是進入競爭較小的領域，如中國的肝病市場；大的治療領域越來越成熟，進入罕見病領域一樣有機會。 小公司研發更有效率，大公司更加註重多渠道獲取新藥項目。 近年來小公司新藥上市數目占比逐漸提高並超越大公司，成為了新藥研發的主力軍，小公司可能在研發效率方面更高。隨之，大藥企研發策略也在改變，更加註重多渠道獲取新藥項目。國內也分化出了具有研發基礎及銷售平臺優勢的大公司、創新型小公司、CRO投資參與新藥研發三種模式。 平臺優勢大企業——恒瑞醫藥；創新型小企業——深圳微芯。 恒瑞：2013年完成me-better藥物到首創小分子藥的轉變，開展生物大分子藥物研發，治療領域進一步拓展到免疫類疾病。未來十年，以仿制藥為基礎，以創新和國際化為驅動力，逐步成長為具有國際影響力的大制藥企業。 深圳微芯:創新藥西達本胺晚於FDA批準的belinostat兩個月在國內獲批治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL），作為一個快速跟進接近first-in-class產品，體現了國內創新型企業研發能力。 投資建議 中國創新藥進入蓬勃發展期，資本市場將反映這一積極變化。我們預期四季度恒瑞阿帕替尼的上市將在資本市場上引發對創新藥板塊的熱度。目前A股上市公司積極從事新藥創新的有：恒瑞醫藥、康緣藥業、天士力、雙鷺藥業、華東醫藥、海思科、恩華藥業、海正藥業等。 風險提示：新藥研發風險、藥品安全風險。 一、國內藥品創新正揚帆起航 1.1 國內藥企以仿制為主，創新能力不足 國內創新投入增速很快，但仍不足：從中美醫藥行業新藥研發投入角度看，2012 年美國VC 資金投入到生物制藥行業的金額有約50 億美元，而國內投資額為約8 億美元。從產出的角度，2012 年底中美進行臨床試驗的數目分別為13394 和1008，存在較大差距。國內外暢銷藥品種不同。從中國與全球藥品銷售排名前列的品種看，國外一般都是專利藥，其藥效較為明確，滿足臨床需求，而國內基本是中藥註射劑以及專利過期藥（原研藥）。國內在專利藥品的可及性方面遠低於全球平均水平。 特別是在治療用生物藥方面，情況更加明顯。中國治療用生物藥共 95 個品種（不包括疫苗），其中約40 個細胞因子，17 個生長激素和生長因子，同時還包括一些抗體和融合蛋白等。 1） 國內單抗藥物的使用不夠普及。因臨床治療效果明顯，國外單抗藥物使用較廣泛，單抗藥物占治療性生物藥品的比例達38.5%，而在國內這一比例只有2%左右。 2） 國內已獲批文的高技術含量單抗藥物少。如果以高端生物藥的重要指標——細胞表達平臺來評估國內生物制品的技術水平，采用高技術含量的哺乳動物細胞表達平臺生產的生物制品僅4 個，其中包括今又生、安柯瑞、抗體類蛋白產品利卡汀和康柏西普。目前尚沒有中國制造的生物藥品種獲批進入到發達國家市場銷售，也沒有中國生物技術制藥公司得到國際同行的充分認可。 1.2 企業從仿制藥向創新藥轉型是大勢所趨 仿制藥的競爭趨於激烈。以恒瑞醫藥為例，雖然通過多西他賽、奧沙利鉑、碘佛醇等的首仿獲得部分定價權，紮實的學術營銷造就了大型品牌仿制藥企地位，但仍難以完全避免仿制藥行業的固有特征。2005 年起，奧沙利鉑市場競爭者增加，受降價困擾，收入增速放緩。隨著專利集中到期，仿制藥將無藥可仿。此外，仿制藥專利過期高峰即將過去，2016 年以後每年也只有30 多個藥品專利到期。因此，國內藥企的戰略選擇，就是在通過仿制藥保證收入利潤的情況下，從仿制藥向創新藥大品種升級，贏得定價優勢。 1.3 國內創新環境逐漸成熟 在市場方面，中國具有巨大的臨床需求，並以近20%速度快速增長，已經成為世界第一大原料藥生產和出口國、世界第二大OTC 藥物市場、全球第三大醫藥市場；在人才及資源配套方面，海外高級人才陸續回國參與國內新藥研發，國內具有豐富的臨床資源和廉價的研發力量；CRO 企業也通過海外創新人才回歸建立了成熟的創新平臺；政府及資本投入增長快速，政府制定新藥創制重大專項計劃，十二五期間投入200 多億，十三五期間預計達到700 多億。從今年起，資本也陸續加大創新藥方面的投資。 1.4 國內新藥研發創新能力逐步提高 隨著新藥研發環境的不斷成熟，自主新藥陸續上市，包括恒瑞的阿帕替尼、浙江貝達的埃克替尼、深圳微芯的西達本胺。部分產品也準備進軍國際市場，在國外進行臨床開發，包括2009 年瑞格列汀進入美國臨床，2014 年伏格列泛進入美國臨床。並且隨著中國新藥研發能力的提升，吸引了國際大藥企的關註與合作，帶來了巨額的經濟回報。2009年和記黃埔分別與阿斯利康、強生、雀巢簽訂藥物研發合作協議，2013 年百濟神州與默克雪蘭諾合 作，充分說明了中國藥企的研發能力開始得到跨國藥企的肯定。 1.5 中國新藥研發部分政策環境仍需改善 目前普遍存在監管法規遲滯，審評周期長等問題。鼓勵新藥研發仍需要政策支持：1）要有一整套鼓勵和支持創新藥物研發的法規和審評機制，包括審評人員的審評思路和創新思維，應與國際接軌。2）要有一個鼓勵和促進創新藥物研發的國家支付體系。 二、創新藥大品種帶動企業步入創新的良性循環 全球前15 名制藥企業的原研處方藥收入平均有25%都來自銷售額最高的單一品種。以仿制藥企業Teva 為例，其單一產品克帕松的收入占到2013 年TEVA 創新藥條線收入的78.6%。跨國藥企經驗表明，通過創新藥大品種，能夠形成“創新藥物研究——具有知識產權的新藥——創造獨特的市場價值——巨額的創新藥研究開發經費投入——新的具有知識產權的醫藥產品”的良性循環。 2.1 現階段國內藥企仍以ME-TOO 研發模式為主 簡單說來，研發模式選擇方面，主要有 Me-too（me-better）和First-in-class 等。Me-too（me-better）的新藥模式：實質上是通過對已驗證靶點有活性的化合物進行結構修飾而獲得專利，並通過臨床開發成為獨家新藥的一種模式，這是中國企業目前普遍采取的新藥研發模式。 Me-too 新藥面臨的挑戰有： 1）首創新藥的競爭：在首創新藥的馬太效應優勢影響下，me-too（me-better）很難贏得與首創新藥的競爭。若沒有明顯優勢，首創新藥一般會占市場份額80%，第二家20%，第三家幾乎沒有機會。 2）與首創新藥的仿制藥的競爭：首創新藥上市時，一般專利保護還剩下8 年左右，專利過期後，首創新藥的仿制藥面世，該靶點的所有新藥的市場前景都大受影響。根據新藥研發時間，從靶點發現到臨床前研究階段需要3-5 年，臨床需要5-8 年，因此me-too 新藥需要在首創藥進入概念性驗證之前立項研發才會有可能避免原創藥的仿制藥競爭。 3）me-too 新藥的研發比原創藥物容易，但仍然是一項十分耗時耗力的艱苦勞動。因此，Me-too 新藥機會來自： 1）時間賽跑：me-too 新藥上市時，市場上同靶點上市的藥物不超過3 個，上市比首創新藥的仿制藥上市時間早5 年以上。快速的跟進能力來自於藥物研發基礎平臺：首先有化合物庫，得到先導化合物作為基礎進行修飾，另外生物平臺的基礎需要完善，率先鎖定一個可成藥的新靶點。目前中國大部分企業力量較弱，無法與國際化藥廠競爭是無法避免的現實。 2）有明顯的臨床優勢：例如吉利的的抗丙肝藥物sofosbuvir 純口服治愈率接近100%，臨床優勢明顯；賽爾基因的白蛋白結合紫杉醇具有明顯超長效優勢，每三周註射一次，預計銷售峰值達到20 億美元。 2.2 FIRST-IN-CLASS（首創新藥）現階段有相當大的挑戰 Firest in class 首創新藥是國內藥企的未來發展方向，但現階段，由於研發不足，有相當大挑戰。 特征 1：沒有經驗與知識可借鑒；是以大量的重大基礎科學研究成果為支撐。從基礎到應用：新的病因學機制的闡明；藥物作用靶點的確認；篩選模型的建立。 特征 2：以獨特的資源（人才和資金投入）優勢為基礎，建立篩選模型，發現全新結構的先導化合物和新藥。 特征 3：相對於me-too me better 類新藥，上市後的後續深入研究和市場培育顯得更加重要。 2.3 中國企業目前一個較好的策略是進入競爭較小的領域 無論做 me-too/me-better 新藥，還是first-in-class 新藥，中國企業目前較好的策略是進入競爭較小的領域，發現新的領域，找到新的機會，減少競爭的策略才是適合中國公司的新藥競爭策略。主要方向有根據中國市場的特點開展新藥立項，例如肝病市場；大的治療領域越來越成熟，進入罕見病領域一樣有機會。 三、三種主要的研發模式：專註、多渠道、CRO介入 近年來小公司新藥上市數目占比逐漸提高並超越大公司，成為了新藥研發的主力軍，小公司可能在研發效率方面更高。隨之，大藥企研發策略也在改變，更加註重多渠道獲取新藥項目。主要研發策略包括：1）自主創新：研制-開發-市場一條龍傳統經營策略；2）獲得性創新：研究任務委托給專業化藥物研發公司；3）兼並性創新：哪個研發型公司產品好，就將其人員、技術、品種疫病收購；4）虛擬性創新：VC+IP+CRO。國內也分化出了具有研發基礎及銷售平臺優勢的大公司、創新型小公司、CRO 投資參與新藥研發三種模式。其中具有平臺優勢的大公司包括恒瑞、四環、綠葉、海思科、複旦張江等。創新型小公司包括貝達（埃克替尼）、奧薩（依葉）、微芯（西達本胺）、百濟神州、華醫藥、亨利醫藥等。CRO 投資參與新藥研發有中美冠科、信達生物、泰格醫藥等。 四、創新企業案例：平臺優勢大企業——恒瑞醫藥 恒瑞創新研發歷程： 1990 年起，開始與科研院所合作技術轉讓購買研發抗癌小分子仿制藥，合作研發出艾瑞昔布、阿帕替尼等； 2005 年起，建立自己研發體系，主要研發癌癥、糖尿病、心血管疾病治療領域的me-too 小分子新藥，產生了法米替尼、瑞格列汀、吡咯替尼； 2013 年完成me-too 藥物到首創小分子藥的轉變，開展生物大分子藥物胰島素單抗研發，治療領域進一步拓展到免疫類疾病。 未來十年，以仿制藥為基礎，以創新和國際化為驅動力，逐步成長為具有國際影響力的大制藥企業。其中，創新是核心，知識產權代表了創新企業最大的價值，國際化是助推器，只有將產品帶到歐美規範市場註冊，走進國際市場，才是真正具有全球競爭力的制藥企業。 創新策略：創新初期的企業應紮實地從me-too 藥物研究開始，積累了一定的基礎後，逐漸從事fastfollow-on，最後過度到做first-in-class 新藥。目前恒瑞在研發投入方面：約40%投入到best in class(即me-better）類新藥的研發，40%投入到Fast follow on 類創新藥研發，20%投入到First in class 類創新藥研發，從仿制藥企業成長為創新藥企業。 五、創新企業案例：創新型小企業——深圳微芯 FDA 今年7 月批準Spectrum 的HDAC 抑制劑belinostat（Beleodaq）上市，治療外周T 細胞淋巴瘤（PTCL）。深圳微芯的西達本胺晚於belinostat 兩個月在國內獲批治療外周T 細胞淋巴瘤（PTCL），作為一個快速跟進接近first-in-class 產品，體現了國內創新型企業研發能力。 西達本胺研發上市歷程： 2002 年，西達本胺分子結構發現； 2005 年，完成國際專利授權並申請臨床試驗； 2006 年：獲得一期臨床試驗批件； 2008 年，一期臨床試驗研究完成；獲批淋巴瘤合並二三期臨床研究批件，啟動CTCL/PTCL 二期臨床試驗，FDA 許可在美國啟動一期臨床研究，完成PTCL 轉註冊申請； 2010 年，美國一期臨床試驗數據截止，PMDA 通過在日本啟動一期，臺灣TFDA 協議溝通上市； 2012 年，註冊二期臨床試驗完成，聯合卡鉑紫杉醇治療NSCLC 的Ib 期臨床試驗完成，聯合卡鉑紫杉醇治療NSCLC 的隨機、雙盲、多中心II 期臨床試驗啟動； 2013 年，新藥上市許可申請； 2014 年10 月，上市。 |