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人腦成像技術揭開大腦活動秘密

新的人腦成像技術將揭示基因如何激活活躍的人類大腦。

科學家首次用大腦掃描技術揭示了基因在大腦活動中的變化,這項發現將有助於阿爾茨海默綜合征、精神分裂癥以及其他大腦紊亂所導致的疾病的治療。這還不是全部,進一步的研究還將幫助科研人員評估藥物對這些疾病的療效。

“遺傳還是環境”

來自哈佛醫學院的研究人員正專註於研究一種分子,這種分子能夠控制纏繞在決定基因構成的蛋白質周圍的DNA的緊密程度。想象一下DNA就像是線圈,這些蛋白質就好像一根軸線。線圈纏繞軸線的緊密程度將影響DNA的基因表達。這些被稱作組蛋白脫乙酰基酶(histonedeacetylases,簡稱HDAC)的分子是決定DNA纏繞蛋白緊密程度的分子,比如在阿爾茨海默綜合征患者的大腦中管控人類記憶部分的HDAC酶含量很高。

為了進一步觀察這種HDAC酶是如何運作的,哈佛醫學院生物醫學成像馬蒂諾中心(Martinos Centre)的研究人員Hsiao-Ying Wey和Tonya Gilbert帶領的團隊已經為研發這種化學混合物花費了長達7年時間。這種捆綁在HDAC酶上的被稱作11c Martinosatat的化學混合物能夠顯示人腦的哪些部分會出現HDAC酶,以及出現的量有多大。

這項研究成果被發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)刊物上。在研究中,科研人員把這種化學混合物註入8個健康的人體內,並使用PET腦部掃描技術跟蹤反應。馬蒂諾中心放射化學總監、報告的聯合作者Jacob Hooker表示:“這項實驗首次向人們展示了在活躍的人腦中,HDAC酶是如何工作的。”

中科院神經所一名從事人腦成像的研究員對《第一財經日報》記者表示:“通過成像技術判斷基因表達的想法十年前就已經有了,這項實驗不同之處在於一方面是在人身上使用;另一方面是使用了PET成像技術。”PET被認為是目前最先進的醫療診斷技術,小動物的PET的成像系統已經廣泛用於疾病的動物模型研究、新藥物研發和新治療方法的研究和療效的早期評估,同時還用於基因表達和細胞追蹤等基礎生物學研究。就在上個月,中科院深圳先進技術研究院研究員楊永峰主持研發的高分辨率的小動物PET原型成像系統取得突破。但是PET在人身上掃描來研究基因表達還是第一次。

上述研究員同時對哈佛醫學院的這項實驗提出了質疑:“在人體上引入基因表達,就像轉基因一樣,在倫理上是否合適還有待證實。因為在人體輸入外援性的標記物,如果不影響正常人的代謝是可以的,而一旦影響到正常的基因表達,或者激活新的基因表達則有悖倫理。”

不過倫理方面的擔憂並不會最終阻礙科研的發展。實驗的結果向目前蓬勃發展的表觀遺傳學領域的發展邁出了重要一步。也從兩方面回答了人類提出的一個永恒的問題:“遺傳還是環境?”(先天還是後天),即人體的變化究竟是由基因決定還是環境因素決定?遺傳給了人們DNA的密碼,但是環境讓這些DNA獲得了不同的表達方式。如果再回到DNA像一根線那樣纏繞蛋白質的問題,遺傳表觀學家希望知道人類的飲食和運動是如何通過改變DNA纏繞蛋白質的緊密度,對人體產生化學變化的。

過去人類表觀遺傳領域的研究非常稀缺,這項人腦成像實驗至少提供了環境和基因如何共同作用於人體的一些線索,因此科學家對於實驗結果表示興奮。此前有一份研究報告顯示,在精神分裂患者的大腦中,顯示出多處神經元之間的鏈接斷裂。而今天的這項研究不但能讓人們首次觀察到活躍人腦中的表觀遺傳活動,而且這項技術超越了以往的小鼠實驗,能夠用於大腦紊亂導致的疾病診斷。

值得註意的是,在實驗中,研究人員還發現這種HDAC酶的形態比人們預計的要更加持久,這也為未來的人腦研究提供了進一步實驗的可能性。

酶如何被打亂?

而科學家們更想知道的是這些形態持久的酶是如何被打亂的。參與此項研究的德國普朗克研究所(Max Planck Institute)精神病學表觀遺傳研究員Mira Jakovcevski表示:“我們很早就知道這種酶(HDAC)在類似於抑郁或者上癮等大腦神經紊亂疾病中產生作用。”過去,科學家通過實驗發現死亡的精神病患者的大腦組織中HDAC酶的含量異常高。

但是過去的研究沒有顯示出HDAC酶究竟在人類活躍的大腦中如何運作。因為死亡後的大腦組織通常存放超過12個小時,HDAC酶在人類死亡後會迅速發生變化,因此很難用死人的大腦組織的研究結果判斷在活人大腦中的表現。而且科學家也僅僅是觀察死亡大腦組織中的一部分。而如今對於活躍人腦的掃描能讓科學家同時觀察到人腦任何部分的活動情況。Jakovcevski表示:“這對於研究非常重要,可以觀察在活躍人腦中的酶是如何被打亂的。而且(相對觀察死人的腦組織)這是一種非常優雅的研究方式。”

通過這項實驗,科學家除了知道正常人腦中HDAC酶的含量應該是多少,他們還有一些驚人的發現。首先,研究發現在健康人休息的時候,這種酶幾乎沒有變化,這與科學家的預期不同,因為該領域的核心呼聲是基因表達的差異性很大。在以往的很多案例中,人類的行為和飲食能夠改變基因表達,比如三個月只用一只腳騎自行車,或者攝入過多的脂肪,這些都會影響人體基因。所以科學家以為HDAC酶在人腦的不同部位也會呈現出不同的含量高低。但同時,科研人員在人腦中的8個不同的部位發現HDAC酶的形態是一樣的:無論是HDAC含量最多的主管人體行動的小腦(cerebellum),還是酶含量較少的負責人腦連接的組織白質(white matters)。這讓科學家急於尋求下一個問題的答案:HDAC酶和這些特定區域基因表達的聯系是什麽?回答這個問題,將有助於科學家更好地理解神經疾病。

“看到”不代表“讀懂”

科學家相信,HDAC的含量高低與基因的變化程度有關。HDAC含量最高的腦區,也是基因最不易發生變化的腦區。因此HDAC含量過高會阻礙人類的學習能力,即使在正常的人腦中也是如此。

但這也不是說HDAC的含量越少越好,因為基因過大的變化會產生其他問題。放射化學教授Hooker和他的團隊正在通過對動物大腦進行掃描的實驗來證明這些假設。

Jakovcevski表示:“目前的技術手段可能還不是最成熟的,我們還不知道HDAC含量高低會如何影響正常的大腦,比如當人的年齡增長之後大腦的活動如何發生變化。盡管科研人員發明的這種新的11c Martinosatat化學混合物綁定了人類已經知道的11種HDAC酶中的3種,但是這也意味著人腦的另一些活動仍然是未知的。”

Hooker教授表示,觀察到活躍人腦的活動並不意味著科學家已經了解它們的運作原理。“視覺呈現並不意味著科學家理解如何去解讀這種信號。”Hooker教授說,“事實上最大的鴻溝就是我們發現了患者的這種異常,卻不知道為什麽會這樣。”

Hooker教授和他的團隊下一步的工作就是學著發現患者的異常情況,以及這種異常在不同情況下的變化。他們已經收到資助經費,來研究精神分裂癥患者、阿爾茨海默綜合征患者以及舞蹈癥患者大腦活動的不同表現。這意味著研究人員將通過對這些病人大腦的掃描來觀察HDAC酶含量高低的變化,以及因此產生的患者癥狀的發展。

此前有一些研究表示阻止HDAC的生成能夠緩解阿爾茨海默綜合征患者的病情。但是直到目前,仍然沒有任何關於HDAC的神經治療藥物獲得美國FDA的批準,部分原因是過去人們無法證明藥物的療效,因為很難通過視覺呈現看到這些藥物是否真正在起作用,只能通過觀察病人行為的變化來評估藥效。“這種試驗缺乏說服力。”Hooker教授表示,“而通過11c Martinosatat這種化學混合物進行實驗,科學家能直接了解藥物是否真的作用於相應的HDAC酶上,這將能夠幫助我們在進行臨床試驗的同時,進一步理解藥物是如何產生作用的,並最終讓患者受益。”

中科院神經所一名從事抑郁癥研究的研究員對《第一財經日報》表示對這種新型的技術“非常感興趣”。不過該技術對於藥物研發和新治療方法的研究和療效的早期評估究竟具有多大的價值還有待觀察。

人腦 成像 技術 揭開 大腦 活動 秘密
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深度學習技術助力細胞成像取得突破進展

長期以來,由於對“健康快樂”的細胞多樣性結構知之甚少,科學家無法進一步了解一些由於疾病和藥物導致的細胞的變化。近日,一組揭示生物學領域的驚人多樣性現象的圖片在西雅圖發布——6000多張熒光標記的誘導性多能幹細胞(iPS)圖片涵蓋了大量豐富的細胞生物學基礎信息。

這些圖像的清晰程度讓一些科學家直呼不敢相信。圖片顯示,遺傳信息相同的幹細胞,DNA(紫色)和細胞膜(藍色)的結構也有差異。它們是由西雅圖艾倫研究所(The Allen Institute)旗下的艾倫細胞科學研究所(The Allen Institute for Cell Science)的科研人員研究得出的。

盡管目前還沒有研究數據公布,但是艾倫細胞研究所宣布了一個獨一無二的開放平臺——Allen Cell Explorer,這也是第一個可以窺察人體細胞的動態數字化的工具。該平臺整合了大型3D成像數據,應用人工智能、機器深度學習和CRISPR基因編輯等技術,系統性地創建了可視化的細胞組織預測模型和其他一系列強大工具。此外,這一開放的平臺將允許研究人員預測可能預示癌癥和其他疾病的細胞布局變化。

艾倫細胞科學研究所執行所長Rick Horwitz博士表示:“這一前所未有的工具可能通過揭示細胞結構層面意想不到的數據結果,加速幹細胞研究、癌癥研究和藥物開發方面的進展。”由於細胞是非常複雜的,它涉及成千上萬的相互作用部件,一起協調工作來驅動和調節細胞結構及行為。Howitz還表示,已經有大學的科學家、制藥公司在使用他們平臺的資源。但是他拒絕透露是哪些公司和大學。

該項目始於一年之前,Horwitz博士和他的研究團隊將成年皮膚細胞重新編程成未分化的胚胎階段狀態,然後他們使用CRISPR-Cas9技術在基因中插入熒光蛋白“標簽”,使得細胞內結構發光。這些基因包括了編碼細胞內肌動蛋白絲的基因,這一類蛋白有助於細胞移動並保持其形狀。研究人員很快地清楚發現,即使來自同一親本細胞,所有遺傳克隆的細胞在其胞內組分上迥然不同:例如線粒體和肌動蛋白纖維的位置、形狀和數量都具有差異性。

值得一提的是,一體化細胞模型(The Integrated Cell Model)是Allen Cell Explorer中的一個特色組件,是應用深度學習技術預測人類幹細胞胞內組織結構的第一個模型。為了創建模型,研究人員對數千個人類幹細胞的高質量圖像進行了“培訓”,以了解幹細胞組件的組織方式。具體來說,計算機科學家使用深度學習程序分析了數千個圖像,並發現了細胞胞內結構位置之間的關系。然後,他們使用這些信息來預測結構可能的位點,比如當使用程序改變細胞核的位置時,細胞會發生何種變化。該計劃旨在通過將其預測結果與實際細胞進行比較來“深度學習”。

在接下來的幾個月中,艾倫研究所的研究人員將在細胞分裂的不同階段更新幹細胞圖像,這也意味著這些細胞將逐步轉變為不同的細胞類型(如心臟細胞和腎細胞)。Horwitz認為,在不同時間點捕獲細胞特征對於確定其基本發育或生長過程至關重要。

Horwitz還說道:“這是研究人員第一次使用‘深入學習’來嘗試了解實際上細胞如何組織自我的難題。我們現在大體依賴於教科書的示意圖畫,這些示意畫是基於藝術科學家對相對較少數量的細胞數據的詮釋。我相信簡單示意圖最終將被數量眾多的細胞數據驅動模型所取代。”

複旦大學醫學院教授陳力對第一財經記者表示:“單細胞的圖像分析技術和基因分析技術是相輔相成的。細胞形態學的研究,通過對細胞變化的分析會讓人類知道更多以前未知的東西,現在這一領域才剛起步。”

陳力表示,可視化的細胞組織預測模型將對生物醫藥產生兩方面的重大突破——疾病診斷和新藥研發。“細胞形態學在疾病診斷方面會比基因檢測速度更快,而且能夠通過細胞的變化很快找到新的藥物靶點,應用前景巨大。”陳力對第一財經記者說道。

據陳力介紹,他所在的複旦大學醫學院也與相關中國公司合作,進行細胞組織的可視化研究。細胞可視化分析涉及到的三大技術包括單細胞分離技術、細胞成像顯示技術和細胞形態的數據分析技術。陳力對第一財經記者表示:“這些技術都還面臨很大的挑戰,而且要通過多方合作開發才能投入到實際應用,細胞可視化應用的真正實現可能要5~10年時間。”他還表示,這一技術對目前極具發展前景的合成生物學同樣有用。

對於艾倫細胞研究所的開放系統Allen Cell Explorer,陳力表示:“他們是希望鼓勵大家都到他的平臺上共享數據,最後建立一個庫。雖然這樣做很好,但是事實上具體的應用會涉及到不同的細節要去設置,也並不是那麽容易做到。”

深度 學習 技術 助力 細胞 成像 取得 突破 進展
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