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解密:貝索斯購買《華盛頓郵報》全過程

http://www.iheima.com/archives/47292.html

今年年初,華盛頓郵報公司聘請了美國投行Allen & Co.為《華盛頓郵報》尋找買家。雖然將《華盛頓郵報》以2.5億美元價格出售給貝索斯的決定最終是在格雷厄姆位於愛達荷州的度假公寓裡敲定的,但早在去年下半年格雷厄姆就與其侄女、《華盛頓郵報》發行人凱瑟琳•韋莫斯(Katharine Weymouth)曾就出售該報討論了數週。他們倆當時討論的焦點問題是,在互聯網促進報紙產業快速發展的今天,格雷厄姆家族是否還是《華盛頓郵報》的最佳所有者。格雷厄姆在宣佈出售《華盛頓郵報》當天表示:「讓我們倆都感到吃驚的是,我們倆都向對方問了同一個問題:是否有外部公司或個人能夠給《華盛頓郵報》帶來些改變。」他指出,雖然家族內部成員誰也不想出售《華盛頓郵報》,但他們卻希望給予它「最大的成功機會」。

貝索斯考慮數月

最後,為《華盛頓郵報》尋找買家的重任落在了Allen & Co.執行董事南希•皮雷茲曼(Nancy Peretsman)的肩上,她同時也是美國普林斯頓大學和在線旅遊服務網站Priceline.com Inc.的董事會成員。更令格雷厄姆家族感到欣慰的是,皮雷茲曼還是格雷厄姆已故母親凱瑟琳•格雷厄姆的好友。《華盛頓郵報》曾因在1970年代初通過揭露水門事件和迫使理查德•尼克松總統退職而獲得了國際威望。凱瑟琳恰恰在那段時間裡執掌著該報紙。

格雷厄姆表示,皮雷茲曼曾在今年年初給貝索斯打過幾次電話,不過此後這位亞馬遜CEO就沉默起來。在此後的兩個月裡,格雷厄姆一直與多個潛在買家商討出售《華盛頓郵報》的事宜,但他拒絕透露這些買家的具體名字。

直到上個月,貝索斯才通過電子郵件表達了對收購《華盛頓郵報》的興趣。然後,雙方就展開了談判。

格雷厄姆表示:「當貝索斯表示對收購感興趣時,我感到非常興奮。很明顯,他在這段時間裡一直在認真考慮這個問題。這可不是一時衝動才做出的決定。」

現年68歲的格雷厄姆和49歲的貝索斯已經是十幾年的老朋友了。雙方曾在推出Kindle閱讀器以及Kindle版《華盛頓郵報》的過程中有過非常親密的合作。

兩次面談定乾坤

《華盛頓郵報》的印刷廣告業務營收在過去七年裡一直呈現下滑趨勢,儘管該報的電子版業務營收也在逐漸增長,但還是無法抵消印刷廣告營收下滑所帶來的虧損。華盛頓郵報公司去年總營收為40億美元,同比下降近3%,其運營收入則同比下降了56%。

格雷厄姆表示,公司在吸引新讀者和削減成本方面做出的種種努力還是無法抵消印刷廣告業務下滑所帶來的負面影響。儘管格雷厄姆家族四代人都在執掌《華盛頓郵報》,但家族成員也逐漸意識到,他們對如何拯救這家報紙也無能為力了。

格雷厄姆稱:「我們努力過。我們曾經在吸引讀者、品牌推廣和產品開發方面進行過非常成功的創新,但就在扭轉營收下滑趨勢方面無法取得任何進展。」

在七月中旬Allen & Co.年度媒體和科技大會上,格雷厄姆與貝索斯的兩次單獨面談最終促成了《華盛頓郵報》的出售交易。格雷厄姆回憶稱,我們倆的第一次面談是在Allen & Co.位於愛達荷州太陽谷(Sun Valley)總部的會議中心的後陽台上,面談持續了約一小時。第二次面談則是在太陽谷度假中心的一幢公寓裡。當時,格雷厄姆買了三明治和飲料,他們倆就在餐桌上暢談起來。

兩個人不斷地交流著各自的想法,最終在格雷厄姆與其他潛在買家談判的「公平價格」上達成了一致意見。亞馬遜新聞發言人德魯•赫德納(Drew Herdener)並未立即回覆媒體要求其對此事發表評論的請求。而貝索斯則通過一家獨立公司購買了《華盛頓郵報》。

董事會一致通過

格雷厄姆表示,他和韋莫斯曾經反覆諮詢過公司董事以及公司的最大股東沃倫•巴菲特(Warren Buffett),詢問他們出售《華盛頓郵報》是否有意義。當格雷厄姆提出將《華盛頓郵報》出售給貝索斯的建議時,得到了董事會的一致表決通過。

8月5日下午,在華盛頓郵報公司總部一樓大廳的房間裡召開的會議上,格雷厄姆和韋莫斯向出席會議的眾多員工通報了將《華盛頓郵報》出售給貝索斯的消息。

韋莫斯在昨天接受媒體電話採訪時表示:「員工的第一反應是非常沮喪,因為他們對唐•格雷厄姆及其家族充滿尊敬和愛慕之情。然後第二反應是震驚。不過,他們也對買方是貝索斯感到滿意,因為貝索斯與格雷厄姆家族擁有相同的價值觀。至少,《華盛頓郵報》找到了一個好買家,而不是被迫拍賣出去的。」

貝索斯面臨挑戰

貝索斯表示,他將繼續將重心放在亞馬遜的業務拓展上,而要求現年47歲的韋莫斯及其員工繼續經營《華盛頓郵報》。格雷厄姆稱,與此同時,貝索斯還將思考如何激活新聞產業的難題。

格雷厄姆指出:「貝索斯懂得如何聚攏員工為新聞產業帶來可喜的變革。不過,他必須首先弄清楚我們的營收為何沒有增長、新聞的來源在哪裡以及讀者需求等關鍵問題。」

貝索斯在昨天致《華盛頓郵報》員工的備忘錄中表示:「《華盛頓郵報》的價值不需要變化。報紙依然要為讀者負責,而不是所有者的私人利益負責。」

讀到這裡,格雷厄姆被深深打動。畢竟,這正是他的外祖父尤金•梅耶斯(Eugene Meyers)在1933年買入《華盛頓郵報》以後一直給員工灌輸的價值觀。

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眾望所歸到眾叛親離:烏克蘭總統亞努科維奇倒臺全過程

來源: http://wallstreetcn.com/node/78114

幾乎是在一夜間,烏克蘭總統亞努科維奇從萬人之上跌入無底深淵。那些他所信賴依仗的黨派、下屬、秘密警察、政治盟友乃至對他寄予厚望的莫斯科官員,在這一刻全都消失得無影無蹤。用樹倒猢猻散來形容也許並不合適,早在大廈將傾之前別人都已看了個明白,只有亞努科維奇自己還沈醉在權力的巔峰中不能自拔。 他以為聚集的民眾只是和橙色革命時一樣單純在“抗議”而已;以為有東部親俄派的支持自己手中的砝碼也不輕;以為在安全部隊開槍後抗議者會知難而退;以為自己在恢複了2004年憲法反對派也會做出讓步;以為就算這次失利他還有機會參加12月的大選……或許他也已經看見結局,只是被歷史的大潮推上風口浪尖,沒有了退路而已。 2013年11月21日,烏克蘭政府宣布暫停準備簽署同歐盟的同盟協定。              11月28日,總統亞努科維奇參加歐盟高層會議,協議最終流產。              12月7日,示威者開始計劃次年2月占領政府建築的示威活動。 2014年1月19日,基輔發生第一次反政府騷亂。              1月28日,總理阿紮羅夫辭職。              2月14日,總統亞努科維奇釋放234名抗議人士,呼籲反對派讓步。              2月18日,基輔的抗議群眾再度與安全部隊爆發沖突,十多人死亡,上百人受傷。              2月19日,沖突進一步升級,死亡人數上升至近百人。              2月20日,西部利維夫州安全部隊宣布獨立。              2月21日,總統亞努科維奇與反對派簽署協議,恢複2004年憲法;承諾組建聯合政府並重新大選。              2月22日,亞努科維奇被議會罷免,由反對派領袖亞歷山大·圖爾奇諾夫暫代總統一職。              2月23日,國會通過罷免決議,亞努科維奇逃往克里米亞半島,前總理季莫申科獲釋。              2月24日,前總統亞努科維奇在烏克蘭全境內被通緝,罪名為大規模殺害平民。 這張冰冷的時間表並不能完全重現這場烏克蘭國家危機的全部面目,讓我們跟隨Spiegel記者Christian Neef走進基輔深處,去探尋亞努科維奇倒臺過程中不為人知的那些故事。 國會背叛 槍聲在基輔街頭不斷響起,即便在政府大樓深處也能感受到爆炸帶來的震感,安全部隊和特務部門四處奔走。就在此前,反對派的聲明已經通過各種渠道傳遍了整幢建築:他們將要占領國會和政府大樓。 在進入國會前從沒有人和Yuri Blagodir說過:當一名眾議員不僅需要政治手腕,還要經常鍛煉身體。但在上周四,Blagodir發現當一名跑得快的議員是有多重要——早上十點,在這場動亂波及基輔全市後,國會的議員們終於商量出了一個擺脫騷亂的好辦法——快跑。 年過四十的Blagodir像個小夥子一樣在基輔街頭撒腿狂奔,心中祈禱著能盡快離開市中心的政府大廈,越遠越好。其他的國會議員緊跟著他,那架勢就像是在逃命。不過他們並沒有逃太久,下午五點即將召開的特別會議讓他們不顧危險回到了國會大樓。對於Blagodir這樣的前地區黨成員來說,這場會議意義重大。要知道,地區黨正是總統維克托·亞努科維奇領導的黨派。 就在一天前Blagodir已經發表了和總統劃清界限的聲明,他在網上公開表示:“在過去三個月中發生的事情表明,政府對於危機的處理方式最終將會導致內戰和國家的分裂。” 2月19日抗議人群和安全部隊的沖突已經演化為暴力事件,狙擊手在市中心向抗議者肆意開火,數十人被射殺——消息傳出後Blagodir和其他三名前地區黨成員一起宣布脫離該黨。而次日,十多名眾議員和不計其數的官員加入了他們的行列。這是他們政治生涯的新開始,卻也預示著亞努科維奇政權的終焉——大部議員意識到Blagodir說的沒錯,如果事態繼續惡化下去,那這個國家離內戰就不遠了。 截止2月20日,三分之一的國會成員拋棄了亞努科維奇。 反戈一擊 基輔市獨立廣場的沖突愈演愈烈,硝煙彌漫、火光沖天;然而其余的地方卻截然相反,地鐵、商店、餐廳和銀行全都關閉了,城市陷入了死一般的寂靜,只有救護車在空曠的街道上疾馳而過。 身處總統官邸的亞努科維奇正坐上轎車,準備去會見波蘭外長西科爾斯基(Radoslaw Sikorski)、德國外長施泰因邁爾(Frank-Wlater Steinmeier)和法國外長法比尤斯(Laurent Fabius),而這場會議的主題正是如何解決眼下基輔的騷亂問題。 但亞努科維奇所不知道的是,就在此時此刻,他的國會議員們也在商討同樣的問題。此時仍關押在哈爾科夫的前總理尤利婭·季莫申科大聲疾呼:和獨裁者談判的結果只會是更多無辜者的鮮血,烏克蘭正站在十字路口,是反抗還是向暴政妥協,已到了最後的抉擇關頭! 獨立廣場的抗議沒能解決問題,莫斯科、華盛頓、柏林和布魯塞爾的努力也紛紛失敗,最終給予亞努科維奇致命一擊的正是一直以來唯他馬首是瞻的國會議員們。季莫申科的話就仿佛是進攻的號角,亞努科維奇的議員們最終得出了與總統截然相反的結論,一場強行罷免總統的行動就此展開。 然而,我們必須要明白一點,促使國會議員們最終做出這個決定的並非是鐵娘子激情澎湃的演說,而是出於兩個幕後黑影的首肯。這兩個人,才是真正能左右烏克蘭政壇的力量。 寡頭政治 相比亞努科維奇、尤先科和季莫申科,知道這兩個名字的人要少得多:Rinat Akhmetov和Dmitry Firtash。盡管如此,卻沒人能否認他們在政壇舉足輕重的地位,他們就是烏克蘭的政治寡頭。 現任政府智囊、前總統尤先科的顧問Vadim Karasev在接受Spiegel記者采訪時說道: 這兩個人利用財富左右烏克蘭政局,而他們的財富又來自於亞努科維奇的統治。所以他們清楚一旦亞努科維奇倒臺,季莫申科取而代之後,橙色革命時的一幕就會重演:他們的財富被沒收、瓜分。這就是為什麽在一開始兩個人盡一切努力維護總統的原因。但當亞努科維奇采取暴力手段對付抗議者時,他們明白——總統已經輸了。 盡管Akhmetov和Firtash極力避免被媒體關註,但最近他們兩人的曝光度還是在不斷增加。有報道稱兩人目前正在倫敦,但可以斷定的是,他們還在背後操縱著烏克蘭政局的走勢。 兩人中,Akhmetov的影響力要更大一些。這位47歲的烏克蘭富豪身價達150億美元,以System Capital Management控股公司董事長的身份控制了烏克蘭境內100多家企業,總員工數超過三十萬人。其產業涵蓋冶金、管道、銀行、房地產、通訊和媒體。同時也是烏克蘭重工業核心頓涅茨煤田(Donbass)的實際控制者。此外它還擁有一支名為頓涅茨克礦工的足球隊,並在亞努科維奇領導的地區黨中擔任重要職務。 在近幾周內,Akhmetov位於頓涅茨克和倫敦的住所門口都被成群抗議者圍住,他們手中高舉抗議標語,上面寫著:“你只要打一個電話就能阻止政府的暴行!”,但Akhmetov卻表示,如果他這麽做了的話,那恐怕他日後就“再也無法踏足家鄉、呼吸烏克蘭的空氣了。” Akhmetov出身自一個貧困的礦工家庭,住的房子不足20平米,沒有廁所和下水。1990年蘇聯解體後,他通過倒賣煤礦在頓涅茨克賺到了人生的第一桶金。當時的他還只是個默默無聞的毛頭小子。而他真正踏入烏克蘭的上層社會是在1995年,那年他的教父、礦工隊的主席Akhat Bragin在一場比賽中遭遇炸彈襲擊身亡,Akhmetoc接任了Bragin在球隊的主席位置。 不久之後,Akhmetov結識了以前在手機廠做技工的亞努科維奇。盡管曾因搶劫和故意傷害而獲罪入獄,但此時的亞努科維奇已是頓涅斯克州的州長,兩人之間的關系因商業往來而逐漸緊密,最終成為了朋友。當亞努科維奇在2002年出任總理後,Akhmetov的事業也開始走上巔峰。 作為親密的合作夥伴,Akhmetov在2004年支持亞努科維奇參加大選,盡管他做了許多努力——包括尋求俄羅斯的支持,甚至在選舉中舞弊,最終引發了橙色革命——亞努科維奇還是失敗了。在尤先科領導下的烏克蘭政府開始打擊Akhmetov的商業帝國:政府沒收了他旗下的鋼鐵集團,並指控他參與經濟犯罪。 不得已,Akhmetov逃亡摩納哥,在經歷了一段艱苦的時光後才得以返回家鄉。2006年,亞努科維奇在他的支持下再度當選總理,並最終在2010年成為了烏克蘭總統,Akhmetov的付出也得到了成倍的回報。 而另一個人,同樣是47歲的Dmitry Firtash的經歷和Akhmetov差不多。他先是在軍隊服役,退伍後幹了幾年消防員。最終以一筆五萬美元的交易踏足商界,隨後靠在香港倒賣煉乳和棉花發家致富。此後他還收購了許多公司,包括一家澳大利亞的天然氣企業。 不過在橙色革命中,總理季莫申科和俄羅斯簽訂的天然氣協議重創了Firtash的業務,他也因此和季莫申科成為死敵。而當亞努科維奇上任後,Firtash的商業帝國開始飛速發展,季莫申科則因此前和俄羅斯簽署的高價天然氣協議而被指控濫用職權,最終獲罪下獄。 看起來這兩個人只是搭上了亞努科維奇的順風車,事業得以迅速發展僅此而已。但事實上,他們在政府部門和在國會中安插了大量的手下,其中甚至包括了出身Akhmetov團隊的烏克蘭財長和來自Firtash天然氣公司的副總理。 這是就像是政治聯姻,三人組的錢權攻勢在烏克蘭政壇幾乎無往不利。在上一次國會選舉中,Akhmatov的人占了60席,而Firtash則占了30席。 及時止損 錢權結合的政府在此次危機前確實能做到呼風喚雨為所欲為,Akhamtov和Firtash也在亞努科維奇的光環之下撈盡好處。但當總統的失敗已不可避免時,兩人都展示出了身為商人應有的素質——他們選擇堅決止損,而非跟著總統一起爆倉。 Akhmetov和季莫申科的關系一直不錯,現在看來支持這名天然氣公主贏得提前至五月的大選也不是什麽壞選擇。不過這對Firtash來說可行不通,畢竟他和季莫申科是老對頭了。他選擇的下家則是有”鐵拳博士”之稱的前世界拳王Vitali Klitschko及其領導的反對黨派“烏克蘭改革民族聯盟”(UDAR)。 前總統顧問Vadim Karasev對此表示: Firtash很早就開始和拳王接觸,並在其民族聯盟中安插自己的下屬,比如前特務機構領導人等等。這聽起來也許不可思議,但Firtash確實很早就開始考慮季莫申科出獄、甚至參加大選後他該怎麽辦的問題了。相對於Akhamtov,Firtash的優勢在於他和Klitschko已經合作很久,而且後者的從政經驗不足,幾乎是任他擺布。 這就是Akhmetov和Firtash在失去了亞努科維奇後的選項,當反對者沖入獨立廣場而總統以暴力回應後,兩人就開始和亞努科維奇拉遠距離。他們心里很清楚,一旦事態真的發展至不可收拾的地步,無論是國內的動亂罷工,還是西方的制裁都對他們的商業帝國帶來嚴重的打擊。 就在沖突升級後不久,Akhmetov就聲明希望政府和反對派能坐下來進行磋商,Firtash也迅速呼籲政府和平解決這場沖突。 大廈傾倒 上周二,基輔沖突加劇。一天後,Akhmetov和Firtash旗下的電臺就改變了其一貫的立場,開始客觀評價反對派。這是一個非常明顯的信號:兩人準備放任亞努科維奇自生自滅了。 隨即,在此前幾周緊守陣地毫不讓步的國會突然風向大轉,並開始在各個問題上妥協。而到了周四時,局勢的發展已變得無比明晰——聯合政府的組建,舊憲法的回歸等等——總統的權利在頃刻間化為烏有,緊接著就是下次大選被提上日程。 周五,烏克蘭重歸平靜,來到基輔獨立廣場的人很難相信這里曾發生過流血沖突。而在中午還宣布將要參加下一次大選的總統已在傍晚被國會徹底罷免,隨即,前總理季莫申科被釋放,亞努科維奇被迫逃亡海外。 整個事件發生的如此之快,此前那幾乎演變為內戰的沖突就仿佛過眼雲煙,轉眼間消失在了政客們思緒中。他們的下一場戰鬥即將到來,不在獨立廣場,而是在國會大廈中,為了自己支持的黨派和總統候選人而殊死一戰。 從結果來看,亞努科維奇總統無疑是徹底輸了,但誰又是贏家呢——季莫申科?還是那些隱身幕後的寡頭政治家們?沒人知道。而那還依稀殘留在獨立廣場石板上的血跡告訴我們——這場所謂的“勝利”,代價無比慘重。
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揭秘癌癥發生全過程

來源: http://www.infzm.com/content/77019

乳腺癌病理切片圖。從目前的研究看,乳腺癌患者體內至少存在七十余種“司機突變”組合。 (CFP/圖)

這一里程碑式的成果像進化樹一樣,首次描繪出一幅癌癥基因組的全景圖,而不是個別基因中的個別突變。

走出廣州醫學院第一附屬醫院的大門時,28歲的陳小川一臉茫然。她怎麽也想不通,與她同齡的丈夫不抽煙、不喝酒、每周堅持遊泳,為什麽會突然被查出肺癌晚期?一份來自國內最權威的呼吸病研究機構的“判決書”,讓這個家庭毫無準備地走上了艱辛的抗癌之路。

與陳小川夫婦相似,對於絕大多數的腫瘤患者來說,癌癥都是來得那麽突然。為什麽有些人抽了一輩子煙也沒有得肺癌,為什麽有些女人到了50歲以後乳腺癌的發病率高達80%?導致臨床上1/7死亡病例的癌癥似乎無處不在,又無據可查。

然而來自英國桑格研究院(Wellcome Trust Sanger Institute)的最新研究表明,癌細胞在癌癥發生的過程中留下了蛛絲馬跡。“這些痕跡就像是留在癌細胞DNA中的考古學印記,癌細胞中的突變過程在癌癥引起註意之前很多年,就已經被激活了。”

斯特拉頓(Mike Stratton)教授領導的研究小組,通過測序分析21個乳腺癌患者基因組,發現了癌癥發生發展過程中出現的突變,首次解析了癌癥發生發展的全過程。基於這一研究成果的兩篇重磅論文接連發表在《細胞》雜誌上。

癌癥進化樹

“所有的癌癥都是由突變引起的,這些突變稱為體細胞突變,是在人一生當中,由最初正常細胞中的DNA逐漸出現的。”斯特拉頓教授說。

基因發生突變的體細胞,在與正常體細胞生存競爭的過程中不斷進化,最終變成永生不死的癌細胞。癌細胞無限制地增殖,進而導致腫瘤的發生。這聽起來很像是達爾文關於物種起源的“進化論”。兩者的區別在於,物種的進化要歷經成千上萬年,而癌變的發生,則只需要數年,甚至更短的時間。

在癌變發生的過程中,體細胞的每一次突變,都會在其基因組上留下印跡。就像是在一次次地加蓋印戳。分析基因組上不同時期體細胞變異時留下的印跡,就可以得到癌細胞完整的進化史。

“我們就像考古一樣挖掘出了這項癌癥基因組,揭示了之前未知的突變模式。雖然我們並不確切了解引發這些突變模式的生物學機理,但是我們認為正常細胞中產生突變的某些過程被過度激活了,這樣簡單的引發了過多突變的出現,造成癌癥。”斯特拉頓教授就是根據這個原理,通過研究21名乳腺癌患者的基因組,繪制出乳腺癌體細胞突變的進化樹。

據此闡釋了癌變發生的詳細過程:最初基因突變的體細胞首先會不斷分化,形成一個龐大的突變體細胞家族。家族的成員經過體內微環境的“自然選擇”,只有生存能力最強的亞克隆才能不斷增殖。同時,通過這種方式,癌癥基因在突變體細胞內不斷累積,後者也逐漸完成了自身的進化。但某一突變體細胞的亞克隆占到其家族細胞總數的半數以上,患者就會臨床上表現出癌癥的具體癥狀。

“英國學者的這項最新研究猶如為癌癥的發生發展構建了一棵進化樹。”國內乳腺癌專家、中山大學附屬第二醫院副院長宋爾衛教授在接受筆者采訪時對此評價,這項研究的成果與腫瘤發展的分支演化理論相符合。

“同一個樹幹,好比物種起源時的同一個祖先,在進化過程中由於受到環境的影響,分出不同分叉的物種,向不同的方向發展,腫瘤細胞也類似如此。”

“一些概率比較高的突變基因發生在腫瘤的早期,在腫瘤發展的過程中不斷有新的突變出現,每一種新的突變衍生出一種新的分支,由樹幹到樹枝,越來越細,樹枝就代表概率低的突變,也就是在腫瘤後期晚期發生出來的基因突變。”宋爾衛說,這項研究成果就像一棵進化樹一樣,描繪出一幅癌癥基因組全景圖。

細胞機制缺陷

癌變發生的過程表明,多數乳腺癌患者在被確診之前,體內的癌變就已經開始。在臨床上,只有癌變發展到一定程度,或者說,只有突變體細胞完成自身的進化,癌變才有可能被目前的診斷手段所發現。而事實上,癌癥的發生過程應以體細胞變異為起點,如此算來,患者早在十余年前就已經患上癌癥。

“這種現象很早就有人提出,癌細胞逃避人體免疫的監控後,在目前的技術還不能發現之前,被稱為亞臨床腫瘤。”宋爾衛說,“一個人一生中是否容易患癌癥,可能在出生的時候已經被腫瘤易感基因決定了,我們希望盡量把臨床發現點提前到越早越好,但目前還無法提前到腫瘤剛發生的時候。”

斯特拉頓教授在論文中闡述,“我們不認為這些突變模式是外部因素,比如吸煙,或者光照引起的,這些常被認為是引發突變和癌癥的因素,相反我們認為引發這些突變模式的是內部細胞機制缺陷。”

“但為什麽有些即使存在突變,人體內的免疫系統也會把這些早期癌細胞清除掉,而有些突變即使不是很明顯,但是還是能夠引起許多癌癥基因的激活?”

宋爾衛教授認為,基因突變的確很大程度上取決於先天缺陷,但是這些缺陷的基因能不能表達,或者是這個基因在突變之後會不會擴增,將受到很多因素的影響,比如轉錄水平、轉錄前水平和轉錄後水平的調控,這些被稱為表觀遺傳調控的因素不依賴於DNA序列。“這些調控現在被認為比DNA序列的突變更重要,受環境的影響更大。”

“英國學者的研究目前從DNA序列層面上提供了腫瘤異質性的依據,但腫瘤的發生發展更重要取決於基因表達譜的變化,有突變的基因不一定表達,或者有些沒有突變的基因可能有過表達,另外還涉及蛋白質有沒有表達,蛋白質表達有沒有信號通路激活等等。”宋爾衛說。

對此,斯特拉頓教授在論文中也表示,目前還需要更多的實驗,來驗證細胞機制缺陷引發突變的觀點。

英國的研究者還發現了一種獨特的體細胞突變機制——“kataegis”模式。

在基因組一個小範圍的區域內,短時間內會發生大量的基因突變。這與體細胞突變中通常“循序漸進”的方式大相徑庭,這種突變的頻率與密度,猶如“疾風驟雨”一般,因此,該模式以“kataegis”(希臘語“暴風雨”的意思)來命名。

雖然,此突變機制在以前的研究中從未被發現。但是,在被研究的 21名乳腺癌患者體內,至少有13人體內發生了“kataegis”突變。這預示著此種突變方式可能在癌癥患者體內廣泛存在。進一步的研究發現,“kataegis”突變模式的發生,可能與細胞中的一種蛋白家族有關。

體細胞突變

盡管體細胞突變會導致機體發生癌變,但是在癌變過程中,不同的體細胞突變所發揮的作用卻不盡相同。

早在2009年,斯特拉頓教授就在《自然》雜誌上發表文章,提出了“司機突變—乘客突變”學說。他將癌變的細胞比作高速公路上飛馳的汽車。能夠直接導致癌變的體細胞突變稱之為“司機突變”(Driver Mutation);而與癌癥發生相關,但不是起主導作用的突變,則被稱為“乘客突變”(Passenger Mutation)。這就好比:車禍發生了,責任在於肇事的司機,而不是同車的乘客。

近年來,癌癥基因組的研究發現,癌變過程中與之相關的體細胞突變位點有成千上萬處。但這其中起決定性作用的司機突變往往不足十處。在惡性膠質瘤、白血病、皮膚癌等患者體內,通常五個左右的司機突變就可直接導致癌癥的發生。司機突變的個數,遠遠小於乘客突變的數目。如何從上萬處體細胞突變中找到真正的罪魁禍首,並不容易。

斯特拉頓教授領導的研究小組,通過對一百名乳腺癌患者的基因組進行研究,經過邏輯算法分析後,在總計兩萬一千余處體細胞突變中找到了誘發癌變的關鍵突變九處。這也使得迄今為止,發現的乳腺癌司機突變累積達四十個。該研究成果發表在2012年5月的《自然》雜誌上。

更為複雜的是,這四十種司機突變,在不同的患者體內出現不同組合。在這一百名乳腺癌患者中,僅有28名患者體內只有一種司機突變,多數患者體內存在多種不同的司機突變組合,個別患者體內的司機突變最高可達六處。

斯特拉頓教授指出,“從目前的研究結果看,乳腺癌患者體內中至少存在七十余種司機突變組合。假設每名癌癥患者體內存在四種司機突變,那麽,臨床上出現三名患者的遺傳背景完全相同的概率幾乎為零”。

司機突變的隨機組合,導致了乳腺癌治療難度大為增加。

無論是癌細胞的生活史會經歷細胞分化,存在多種突變體細胞亞克隆,還是患者體內存在不同的司機基因組合。癌癥基因組的最新研究進展都表明了,癌癥本身是一種多遺傳性疾病。

但是,目前癌癥的診療卻往往會忽視這一點。臨床上的治療策略主要針對數目占優的突變體細胞。以治療乳腺癌的單抗藥物赫賽汀(Herceptin)為例,它的作用靶點是癌細胞過度表達的HER2基因。倘若患者體內的癌細胞中,存在不含HER2基因亞克隆,即便赫賽汀使用之初有效,隨著此種癌細胞進化、增殖,同樣會導致癌癥惡化或複發。

這也就解釋了,為什麽相同的治療方案,面對不同的患者會有不同的療效。治愈的癌癥患者又存在病情複發的可能。

癌癥基因組

1986年,諾貝爾獎獲得者杜爾貝克(R.Dulbecco)在《科學》上發表文章指出,“如果我們想更多地了解癌癥,就必須深入研究細胞的基因組”。這被視為癌癥研究的轉折點。同時,這一論述也直接促成了“人類基因組計劃”的啟動。

本世紀初,人類基因組草圖繪制完成。癌癥的研究開始進入基因組學階段。除了英國桑格研究院啟動的“癌癥基因組計劃”,2005年美國癌癥研究所和美國人類基因組研究所共同啟動“人類癌癥基因圖集”計劃,旨在繪制500例癌癥患者的基因圖譜;2008年,國際癌癥基因組聯合會成立,包括中國在內的九個國家,共同針對臨床上的五十余種癌癥進行基因組學研究。

在以上癌癥基因組計劃的推動下,近年來,誘發乳腺癌、皮膚癌、肺癌、腦瘤等癌癥的關鍵基因不斷被確認。這就從分子的層面,揭示癌變的發生機制。

正如斯特拉頓教授所言,“基因組學的研究,可以在細節上揭示癌癥的發生過程,這為制定更為精確的診療手段奠定了基礎。”

2012年3月,以我國華大基因研究院為主的科研團隊,采用“單細胞外顯子組測序技術”對血癌、腎癌進行基因組學研究。

華大基因的科學家團隊分別對一名骨髓瘤患者體內的58個癌細胞和一名腎癌患者的25個癌細胞進行基因測序,發現了腫瘤組織內部不同癌細胞有著非常大的差異。同時,他們推斷了腫瘤的複雜演化過程,並據此進一步明確了誘發癌變的一些重要突變。

在傳統的癌癥治療實踐中,通常將一些藥物直接用於某類癌癥病人中,然而這些發現預示著不同患者的癌癥組織差別很大,因此在用藥前需要對每個患者的癌癥組織進行仔細分析,才能夠“對癥下藥”,也就預示了癌癥的個體化治療的必要性與緊迫性。

就在英國桑格研究院關於乳腺癌基因組研究成果發布不久,美國聖猶大兒童醫院-華盛頓大學兒童癌癥基因組計劃公布了迄今為止最大的人類癌癥基因組全面數據。一部分數據公布在2012年5月29日出版的《自然遺傳》上。

公布的數據包含520個基因組序列,研究人員分析了這些基因組數據,找出每個兒童正常和癌變細胞中的差別,從而了解最致命兒童癌癥中超過一半以上的致病原因。兒童癌癥基因組計劃希望能在2012年年底,完成1200個基因組序列的測定,這些數據將免費提供給全球的科學團隊。

“這些數據離臨床還很遠,”宋爾衛教授認為,即使臨床醫生知道有這個基因突變表達,但是還沒有相應的靶點藥物。所以這些數據對科研的價值比目前對臨床的價值更大。它是非常寶貴的科研數據,有很多廠家可以利用這些數據去設計抗癌藥物。

但即使這些研究離臨床治療還有距離,但也是人類在征服癌癥中的積累式進步。

正如二十多年前研究發現25%-30%的乳腺癌表達過HER2基因,如今針對這個基因的靶向藥物赫賽汀已經上市,而且已經救了很多人的生命。

“一篇論文,不可能一下子就把腫瘤征服,但它確實是人類解決腫瘤問題的過程中一篇里程碑式的文章。我們需要不斷地積累,才能最終解決腫瘤的問題。”宋爾衛說。

或許在未來的某一天,當全基因組測序已經成為普通人體檢的一項常規項目,新生兒出生後必須通過測序建立個人基因檔案,腫瘤發生發展的過程和節點早在意料之中,到那時預防癌癥將不再是人類的終極夢想。

揭秘 癌癥 發生 全過程
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無人農機全過程作業試驗啟動,智能農機迎機遇

6月2日,我國啟動了農業生產全過程無人農機作業試驗。據了解,這次無人化農業作業是目前我國投入智能農機種類最齊、數量最多的一次。未來我國將分級、分期、分步建立無人農場。

當前,我國農業現代化加速發展,農村土地規模經營、農業勞動力大量轉移、農業結構調整,農機裝備技術供給與需求的矛盾更加凸顯,農機產品技術創新促進產業升級、轉變農業發展方式的任務更加迫切。實施創新驅動,加快推動智能農機裝備技術與產業發展,對支撐現代農業發展,保障糧食安全、食品安全和生態安全意義重大。

黨的十九大提出實施鄉村振興戰略,推進農業農村現代化,對農業機械化發展提出了新的更高的要求。2018年《政府工作報告》明確“推進農業機械化全程全面發展”,《農業部關於大力實施鄉村振興戰略加快推進農業轉型升級的意見》對“加快推進農業機械化”、“推進‘機器換人’”作出了具體安排。

2017年農機工業增加值增速9.1%,同比增長1.4%。全行業實現利潤243.12億元,增幅8.10%,利潤增幅高於收入增長。2017年農機12個子行業全部實現了正增長,表明國家全面全程農機化強力推進了促進農機工業持續健康的發展。

2017年,國家重點研發計劃啟動實施了17項“智能農機裝備”重點專項,中央財政經費投入總額35021萬元,每項均超1500萬元。

隨著農業供給側改革的不斷推進,以及“加快推進農業機械化”、“推進‘機器換人’”的貫徹落實,農業機械迎來投資機遇,同時,農業生產全過程無人農機作業試驗的啟動將利好相關龍頭企業。A股市場相關上市公司中星光農機(603789.SH)、吉峰農機(300022.SZ)、一拖股份(601038.SH)以及隆鑫通用(603766.SH)等值得關註。

無人 農機 全過程 作業 試驗 啟動 智能 機遇
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