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摸底罕見病，待政府接盤

2017年2月14日，當許多人在慶祝甜蜜的節日時，25歲的孟瑩君在其微博上發布了一條求助信息，因其患有肝豆狀核變性罕見病，需要長期服用一種叫做“青黴胺片”的藥品配合治療。但是，某一天，孟瑩君卻發現自己一直服用的藥品停產了。

目前中國還有多少像孟瑩君一樣，為了身患的罕見病在無助地與病魔抗爭著，中國到底有多少罕見病種是個未知數，有多少罕見病患者也是未知數，連罕見病的定義目前也在留白中，更不用提及中國罕見病救治的措施。

罕見病（rare disease）又稱“孤兒病（orphan disease）”，根據世界衛生組織（WHO）的定義，罕見病的患病人數占總人口的0.65‰~1‰，但在中國還沒有明確的定義。

2014年曾經紅極一時的全球慈善活動“冰桶挑戰”，讓公眾開始關註ALS（肌萎縮側索硬化癥，患者俗稱“漸凍人”）等罕見病。

隨著信息傳遞的便捷化，罕見病逐漸進入普通公眾的視線：頭發眉毛雪白的“月亮孩子”(白化病)、骨頭稍稍受力就骨折的“瓷娃娃”（成骨不全癥）、輕輕一碰就出血的“血友病”等。罕見病患者也在努力自救。

罕見病用藥指用於治療、診斷和預防罕見病或罕見癥狀的藥物，也被稱為“孤兒藥（orphan drugs）”。在目前確認的約7000種罕見病中，絕大部分都是無藥可治的，只有少數有藥可治，但是價格非常昂貴，多數患者都難以承受。

罕見病的家底不明

“在中國，罕見病還沒有明確的定義，也沒有國產孤兒藥，目前只能依靠進口的100多種孤兒藥。罕見病的救治費用高，家庭負擔重。”山東省醫學科學院院長、山東省罕見疾病防治協會會長韓金祥在接受第一財經采訪時表示。

罕見病在中國的留白將會如何填補？答案直接關乎那些獨自與疾病痛苦抗爭著的孤兒病群體。

目前全球範圍內已確認的罕見病病種約6000至7000種，占人類疾病的10%左右，只有不到5%的罕見病有治療方法。歐盟orphanet數據庫公布了5781種罕見病，其中1500多種罕見病在歐洲的患病率已有統計數字報道；美國ORDR數據庫涵蓋6800多種罕見疾病。

中國還沒給出罕見病明確的定義，由於我國人口眾多，如果按照WHO對罕見病的定義，即使發病率較低的罕見病，在我國總的患病人數也非常可觀，初步估計中國有1680多萬罕見病患者。

“目前我國罕見病研究很尷尬，全國到底有多少病種，多少病例，發病率最高的罕見病是哪些種類，這些都是未知數，從來沒有進行過摸底，不清楚我們罕見病的家底是多少，同時也沒有罕見病登記系統。”韓金祥表示。

一切政策制定的來源一定是基礎數據的支持，但在罕見病領域，中國遭遇了數據瓶頸。

“中國罕見病流行病學關鍵數據主要參考國外數據簡單推算得出，觀點難以統一； 國內罕見疾病登記系統不完善，數據采集困難；常規的現場調查的方法不適用罕見病，針對罕見病的流行病學分析方法缺乏。這一現狀造成我國罕見病相關權威數據缺乏，直接影響政策制定和推動的力度、速度、廣度。”韓金祥表示。

國際上對於罕見病定義，不僅指發病率低，同時還要考慮它危及生命或長期困擾健康，美國還添加了一項：藥物研制和生產無商業回報。

“針對以上影響中國罕見病政策制定的數據瓶頸，我們團隊聯合多家醫療機構用3年時間在全國8個省份100家三甲醫院，差不多覆蓋全國人口60%的區域，針對十年間（2003年~2013年）中國罕見病的流行病學情況開展調查研究。”韓金祥表示。

調查發現，我國罕見病的範疇更傾向於先天性、慢性非腫瘤性疾病，歐洲和美國定義的罕見病種類：6000~8000種，被國內經常引用，並被廣泛接受。4299種罕見病（排除腫瘤、傳染病、中毒、外傷等）中，100家三甲醫院僅見952種，不足1/4。

“我國罕見病的診斷水平低，有些疾病不能確診；歐美罕見病分類更細，包含亞型，如‘成骨不全’可分為1~8型，而我國在臨床上統一診斷為‘成骨不全’。最常見的罕見病前10位（Orphanet定義）約占1/3，我國臨床常見。在罕見病系統分布中，以先天性畸形、染色體異常、內分泌代謝和神經系統為主。”韓金祥表示。

數據的挖掘和分析，可以用於估算全球或地區的疾病負擔。韓金祥解釋說，一種疾病的發病率、患病率、緩解率、病死率、死亡率是相關的。可以通過幾個指標推測出其他指標。“其中肝豆狀核變性和A型血友病國內開展過部分地區的監測調查，這與我們計算的患病率數值接近，表明我們建立的流行病學方法具有較高的準確性，能夠較好地反映實際的罕見疾病患病率。”

根據10年回顧性調查可以看出中國罕見病的種類和總量，省市級醫院住院患者中可見1000種左右，隨著診斷水平的提高，這一數字會逐漸增加。根據現有的數據，可以大致估算三甲醫院的住院患者中罕見病患者約占1%~2%。中國每年因罕見病住院患者約100萬人。

大多無藥可用

到底還有多少罕見病患者像孟瑩君那樣在網絡上發出求助？一個無奈的回答，使人倍感罕見病人群的孤獨。

韓金祥介紹，在952種中國住院患者可見的罕見病中，國際上152種罕見病有相應的孤兒藥上市，有16%的病種屬於“有藥可治”；952種中國住院患者可見的罕見病中，中國有50種罕見病有相應的孤兒藥上市、獲得臨床批件或正在進行臨床試驗，僅有5%的病種屬於“有藥可及”。

目前在美國上市了497個孤兒藥，這其中有124個孤兒藥在國內獲批上市，148個孤兒藥已獲臨床批件，66個孤兒藥開展了臨床試驗；目前歐盟上市了82個孤兒藥，這其中有17個孤兒藥在國內獲批上市，19個孤兒藥已獲臨床批件，12個孤兒藥開展了臨床試驗。

“國內孤兒藥的可及性低，進口藥物占較大的比重；進口和國產新藥都偏重於抗腫瘤類孤兒藥，或有多適應癥的孤兒藥，真正的孤兒藥少。”韓金祥表示。

幸運的是，孟瑩君在中國還能找到一款能夠對抗自己疾病的藥，更多的罕見病患者則無法找到對癥之藥，無藥可用。

“青黴胺其實還算不上是孤兒藥，只是一種短缺藥物，雖然需求量很小，但是信誼一直在堅持做一些短缺藥，不過這次是原料供應商因GMP升級的問題，沒法供應原料，所以我們才會停產。隨著原料供應商恢複供應，我們將會立即投入生產。”上海信誼的一位負責人表示。

美國孤兒藥指定數量從2002年的64個逐年上升，2013年達到260個。截止到2014年6月17日，FDA（美國食品藥品監督管理局）共指定孤兒藥3109個。歐盟2013年指定了124個孤兒藥，較2012年略有減少，截止到2014年6月共指定1284個品種。日本的孤兒藥指定數量也有上升趨勢，2012年有 31個藥物被指定，到2013年底共認定了319個孤兒藥。到2015年，則有近500個孤兒藥上市，已經進入中國的孤兒藥也已達100多種。

“生產罕見病藥物，企業不賺錢，也沒有政府補貼和相關政策支持，雖然國家出臺過一些相關的政策，但是還沒真正落地，所以中國的藥企缺乏研發罕見病藥物的動力。對於一款藥，患者人數在30萬~50萬時，一款藥物才能賺錢，所以未來中國的罕見病定義可能會考慮這個患者人數傾向。”韓金祥表示。

正是因為發病率低，罕見病患者在醫療實踐中往往處於弱勢地位，因為藥物研發的成本不能從正常的市場銷售中獲得回報，大多數罕見疾病不能獲得相應的醫療，這直接導致了發病率和死亡率持續增加，對患者、社會和政府都造成了極大的負擔。

“在中國，普通人剛擺脫缺醫少藥狀況，國力還無法顧及這些罕見病的少數群體，當前經濟發展還是處在照顧大眾用藥的需求上，還不能做到像美國那樣對孤兒藥研發給予補貼，隨著經濟的發展，大健康的推進，孤兒藥也許會被新藥開發作為熱點。但是目前審批越來越難，雖然政府給出了一些支持信號，還沒有政策法規出臺，即使想做的，也感到時機不夠成熟。”一位醫藥研發專家表示。

上述專家表示，“孤兒藥在美國批準的數量占到全年批準的三分之一，每年有增加的趨勢，專利有七年半的保護期，還有研發費用的減免和獎勵，還能得到優先審批。其他領域的藥品創新也越來越難，趨於成熟，所以美國很多藥企去開發孤兒藥。”

但是面對已經擁有上千萬患者的罕見病市場，卻因為國內缺乏針對罕見病藥物研發生產相應的補償和激勵機制，以及國外的生產和研發企業無法在中國找到足夠的市場，絕大多數孤兒藥都存在短缺現象。

“支持罕見病用藥研發註冊，建立擴展性同情使用臨床試驗藥物管理制度。對於罕見病藥物，沒有可以減少臨床試驗病例數量的辦法。”3月23日，國家食藥監總局副局長吳湞在“全國藥品註冊管理工作會議上”表示。

2009年原食品藥品監督管理局頒布的《新藥註冊特殊審批管理規定》及2013年發布的《國家食品藥品監督管理局關於深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創新的意見》中，都規定對罕見病新藥的註冊申請實行特殊審批，優先辦理，政策正在逐漸與國際接軌。但是因為缺乏落地措施，國內藥企尚未付諸行動，罕見病患者的無藥用、用藥難、用藥貴一直無法解決。

“孤兒藥與罕見病救助，很難用市場經濟來解決，當市場的手失靈，就應該由政府接盤，這是政府的責任。”一位藥品協會專家表示。

韓金祥則認為，如果要提高中國孤兒藥的可及性，應該在不斷完善罕見病醫保救助政策的同時，開辟綠色通道，加快引進國外已上市的孤兒藥；使孤兒藥的價格降低在可接受的範圍內是進入醫保的關鍵因素之一，而要達到這一目的，從長遠看一個根本出路在於“孤兒藥”的國產化；對於那些“無藥可治”的罕見病，應 采取激勵措施，鼓勵企業進行創新性孤兒藥的研發。

呼籲國家建獨立診療系統

對於罕見病，中國還欠一個定義。韓金祥對定義提出了自己的思考：“可以從藥物研發角度定義中國的罕見病，根據中國藥物研發現狀推算，如果某種疾病患病數少於30萬~50萬，藥企缺乏研發動力，需要政策幹預；我們同時提出，從藥物研發的角度，患病數30萬~50萬可以作為劃分中國罕見病的一個參考。患病率、疾病負擔、可防可治性可以作為罕見病政策制定的參考依據。”

沒有定義的罕見病，後面最關鍵的是其診斷。由於沒有國家層面研究的整體部署，基層醫生缺乏罕見病的相關指導；而高水平醫院醫生，缺乏確診所需的診斷和藥物支持。總體上，相關知識和信息缺乏。

“30%以上的罕見病，需要跑不少於5家醫院，要看5～10個醫生才能診斷清楚，44%被誤診為其他疾病；確診大約需要5~30年時間；75%的治療方案不正確。不要說基層醫療機構診斷不了，很多三甲醫院的醫生有時也無能為力，罕見病的診斷在源頭也受到困頓。”韓金祥說。

他認為，如果對全國醫生進行罕見病的培訓，投資極大，不如建立一個罕見病診療系統，一旦有診斷不清楚的疾病，可以通過這個診斷系統，組織專家來會診。“因為罕見病涉及身體所有的系統，不是哪個專科的問題，目前在深圳嘗試的網上會診就是一個很好的方式。下一步我們呼籲國家建立一個罕見病獨立的診療系統。”

值得借鑒的是，一些經濟較發達的國家對罕見病都啟動了國家層面的研究計劃：2005年法國啟動國家罕見病計劃、2006年歐盟成立罕見病研究中心、2010年比利時啟動罕見疾病研究國家計劃、美國啟動未確診病項目、澳大利亞的相關研究計劃也即將啟動。

目前，山東省罕見疾病防治協會組織了國內首個罕見病全國性組織——中國罕見疾病防治聯盟。為了推動罕見病全國的摸底工作，今年2月底，韓金祥帶領團隊啟動了罕見病例信息登記工作。

“罕見病的防治工作面臨巨大挑戰，特別是各地診療水平不平衡，罕見病基數不清，制約了優勢資源的合理利用和相關政策法規的推進。罕見病例註冊登記是國際通行的舉措，是罕見病防治的基礎性工作，但在我國長期未得以實施。”韓金祥表示。

目前極有限的流行病學統計數據，僅限於中國疾病預防控制中心2006~2007年對克雅氏病做過的統計、中山大學腫瘤防治中心2009年對鼻咽癌做過的數據統計。中國具有豐富的病例資源，但未得到充分利用，整體缺乏有影響力的研究成果，由於經費、人才的限制，僅限於病例的個案報道或零星的研究報道。

據韓金祥介紹，目前在我國罕見病科學研究、社會救治政策等方面都還有很多缺失，許多患者常常被誤診誤治，缺少有效救治方法以及昂貴的費用常常令患者家庭陷入“絕境”。在他看來，龐大的患病人群和救治面臨的困難已經讓罕見病成為一個必須面對的“民生問題”。

“70%~80%的罕見病屬於遺傳性疾病，一個家庭常常有幾個罕見病患者，而非只有一個患者，經濟負擔可想而知。在我們的調查中，有一次去為一個家庭的罕見病抽血，醫務人員看到那個患者的家庭已經貧窮到無法形容的地步，臨走時，醫務人員悄悄留下200元放在桌上。”韓金祥表示。

韓金祥稱，罕見病藥品費用昂貴，沒有納入醫保，患者自身無力承擔。現行醫保藥品政策是為了滿足大部分群眾的衛生保健需要，是針對大多數常見病制定的，罕見病藥品未能納入其中，患者用藥只能自費。而由於罕見病藥物市場狹窄、單位成本高、國內罕見病藥品制藥產業幾乎空白等原因，患者用藥依賴進口，藥價基本都很高，每年動輒花費十幾萬、幾十萬元，很多患者負擔不起，使眾多罕見疾病患者的健康和生命受到威脅。

“在罕見病醫療保障方面，青島市先試先行，創新地設計了多方共付的保障模式，邁出了罕見病醫保救助的第一步。”韓金祥表示。