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中成藥探路FDA

2013-12-02  NCW  
 

 

耗資動輒數十億美元,耗時十年以上,而成功概率僅六千分之一,中國的中藥企業要不要“豪賭”走出去?

◎ 本刊記者 何春梅 實習記者 黎慧玲 文2009年第一次來中國的時候,美國南加利福尼亞州立大學肝病臨床研究中心主任哈桑尼(Hassanein)教授,在飛機上練習用中文說 “扶正化瘀片” ,練了九個小時還 是說不好。這個段子常被他的中國合作伙伴調侃。

哈桑尼教授也是抗肝纖維化復方中藥 “扶正化瘀片”在美國Ⅱ期臨床試驗 的主要研究者。11月11日,他在北京宣讀了“扶正化瘀片”通過美國 FDA(美國食品藥品管理局)Ⅱ期臨床試驗的報告,讓與會者再次體會到了美國 FDA 審批之嚴格。

在此之前,完成美國 FDA Ⅱ期臨床試驗的復方中藥只有一例,即天津天士力集團旗下的復方丹參滴丸。但復方丹參滴丸迄今未通過美國FDA Ⅲ期臨床試驗。也就是說,目前還沒有一例復方中藥進入美國主流醫療市場。

中藥產品包括中成藥、中藥材和中藥飲片等,復方中藥是中成藥的一種。長期以來,植物提取物和中藥飲片等原料類產品占中國中藥總出口額的80%以上,中成藥比例很少。2012年中國的中成藥出口額只有2.7億美元,主要海外市場集中在中國香港、日本、新加坡、澳大利亞等。而在歐美等用藥大國,中成藥幾乎仍是空白之地,中藥產品多以食品、保健品或植物藥原料的形式,在歐美華人圈里小範圍流通。

中國醫保進出口商會的數據顯示,今年前三季度,中成藥出口額還出現了下降,為1.95億美元。

中成藥才是中藥走向世界的風向標。有數據顯示,日本占全球中成藥出口額的80%,韓國占15%,而作為傳統中藥大國的中國只占3%-5%。

文化差異、中西醫理論不同,被普遍認為是西方人不能接受中藥的重要原因。但哈桑尼卻說,中藥注重整體、標本兼治、調節機體平衡等一系列辯證的治療思路,有望多途徑、多靶點解決單一西醫思維的難題。

北大縱橫高級合伙人史立臣也指出,中國中成藥走不出去的主要原因是有效成分和作用機制不明確、可控性差等,還包括生產質量標準普遍較差。

向藥品監管水平獲世界認可的國家提交藥品註冊申請,借此不斷提高中藥的生產、研發水平,是中成藥國際化的優選途徑。史立臣稱,在通過歐美藥監部門註冊後,藥企在國內銷售還能享受更多的特殊政策,比如在招標評分中加分,或享受單獨定價、優質優價等,可謂一舉兩得。

但是,國內中藥企業赴美闖關FDA 的企業仍寥寥可數,甚至對監管相對寬 松的歐盟有興趣者也不多。原因是拿到美國FDA“通行證” ,一般耗資動輒數 十億美元,耗時十年以上,而成功概率約是六千分之一,無異于一場豪賭。與此同時,藥品如想在歐美上市,還需按歐美質量標準生產,意味著企業的上游種植、中游生產車間都需要徹底改造,資金投入也以億計,中國的藥企們算完經濟賬之後,大都望而卻步。

復方丹參滴丸與扶正化瘀片仍在孤獨地前行。對於大多數中藥企業來說,如何分析未來的發展形勢,如何儘量規避出口的 “豪賭”風險?先行者的經驗和教訓可為後來者借鑒。

“扶正化瘀片” 走捷徑

上世紀90年代,科技部曾挑選八個中成藥去申請 FDA 臨床試驗,除復方丹參滴丸通過Ⅱ期臨床試驗,其他都杳無音訊。

復方丹參滴丸是治療冠心病、心絞痛的舌下含服中成藥。1997年12月9日該藥正式通過美國 FDA 的新藥臨床研究審評(即IND審評),並直接進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗,直到2010年才完成Ⅱ期臨床試驗。這一歷程耗時13年,天士力集團花費了數億元研發資金。

上海現代中醫藥股份有限公司(下稱上海現代)于2006年為扶正化瘀片申請 FDA 臨床試驗,當年得到許可,經過三年多案頭工作後,于2010年正式啓動Ⅱ期臨床試驗,至近日通過Ⅱ期臨床,試驗期耗時三年,花費7000萬元。

與第一批赴美 FDA 的復方中藥相比,效率已大為提高。

上海現代董事長卞化石稱,和其他復方中藥相比,扶正化瘀片是走了 “捷徑” 。中藥企業要想快速打開中藥國際化市場,化學藥難以競爭的空白領域是最好的突破口。而扶正化瘀片就定位於西藥一直無法攻破的肝纖維化問題,這也是FDA對其感興趣的初始原因。

美國現有2500多萬慢性肝病患者,每年有50萬人因並發症住院,除了有限的肝移植手術,西醫別無他法。 “他們需要趕快救命,這就讓我們的藥有了綠色通道可以走。 ”卞化石稱。同時,西醫在慢性肝病治療領域的窘境,促使美國最好的醫學研究資源與中國研究者合作。除加州大學聖迭戈分校,還包括南加州肝病研究中心、加州大學戴維斯分校、斯坦福大學醫學院等九所知名醫療機構,與中國醫學研究者一道攻堅肝纖維化逆轉的世界難題,這大大加速了扶正化瘀片在美通過FDA Ⅱ期臨床試驗 的進程。

在卞化石看來,若一種新藥從一開始的市場定位就是中國市場,則其最多每年能有十幾億元的市場份額;而如果面向世界,一旦成功,就能達到數百億美元的市場份額。上海現代接下來的兩個產品是治療頸椎病與更年期綜合徵的中藥,都是瞄準西方的臨床空白。 “對於頸椎病,西醫骨科醫生會建議動手術;而對更年期綜合徵,西醫主要是採用激素療法,容易誘發癌症。 ”他說。

卞化石認為,FDA重視數據,因此在實驗的過程中,信息的完整和對稱性尤為重要。2006年,扶正化瘀片提供的報告顯示,5.6萬人用藥,無一例不良反應,因此獲准直接進入了 FDA Ⅱ期臨床試驗。

之後三年,上海現代在扶正化瘀片的生產管理、質量控制包括信息系統的搭建方面都下了不少功夫。比如安裝了一套 FDA 臨床試驗常用的健康軟件,重建公司的電子數據管理系統,這種管理系統在亞洲地區是首次使用。

此前在美啓動 FDA 臨床試驗的復方中藥,大多因為缺乏證據的嚴密可靠性、試驗設計的可操作性等缺陷被拒之門外,或無法完成Ⅱ期臨床。

扶正化瘀片選擇採用“肝活檢”的方式,來檢驗其有效性、安全性和穩定性。所謂“肝活檢” ,是指在病變部位穿刺得到病理切片,在高倍顯微鏡下觀察肝內組織學結構情況,以評判藥物的毒性和療效的病理診斷方式,是國際公認的臨床試驗的 “金標準” 。入組受試者需在48周治療前後進行兩次肝組織活檢,並將肝組織學作為主要療效評價指標。 “要擺出能夠治病救人的結果,通過這種硬終點的方式讓美國人信服。 ”卞化石說。

同時,還要研究扶正化瘀片所含的“化學分子” 。扶正化瘀片的成份包括人工蟲草、丹參、桃仁等,其處方里含有300多個化學分子。卞化石說: “目前我們搞清楚了23個,已發現了100多個,為避免藥品大規模上市之後出現問題陷入被動,未來還需要繼續花時間研究。 ”他介紹說,扶正化瘀片目前進入的是Ⅲ期臨床方案起草階段,預計到2019 年完成Ⅲ期臨床試驗。

FDA大門漸開

近年來,每年能夠通過美國 FDA 上市批准的新藥數量不足20個。FDA 的申請流程主要包括三個階段。一是研究性新藥申請(IND) ,這一階段主要是審核動物實驗數據;二是人體試驗,共分為四期,測試藥物的安全性、有效性、穩定性等;三是新藥申請(NDA) 。制藥公司完成Ⅲ期臨床試驗,驗證了新藥的安全有效性後,即可正式向 FDA 提交 NDA 申請。若相關數據完整且無明顯科學研究缺陷,即可上市。

2004年6月9日,FDA 發佈了《植物藥新藥研究指南》 (下稱 《指南》 ) ,該《指南》為申報者提供如何進行植物藥品新藥上市申請(NDA)及新藥臨床研究申請(IND)的指導。植物藥的發展迎來轉折。

卞化石稱,扶正化瘀片就是完全按照 FDA 的 《指南》格式寫了30萬字的英文報告,遞交給FDA。當他們帶著扶正化瘀片去FDA 時,發現 FDA 相關研究專家居然拿出了一本英文版的《本草綱目》 , “包括 FDA 的專家到公司種植基地去查看時,諸如海拔多高、種植區域和麵積等標準,都是拿 《本草綱目》作對照” 。

卞化石為此專門到南京覓來 《本草綱目》英譯本,仔細核對所有藥用植物的名稱、外形描述和產地等,在布局上游中藥材種植的時候,也以此為標準。

重證據、重程序、講科學,是美國藥品審批的重要特徵。藥品要想通過FDA審批,往往是審批方有疑問,申報方提供材料解答,再疑問,再應答,反反複複。卞化石稱,在這個過程中,申報方必須擁有一個強大的數據庫, “面對質疑,你若有累積的數據證明自己,就可以應付自如” 。

對於植物藥來說,FDA對數據的重視除了在臨床試驗過程,也包括其上游種植、存儲等環節。 “近年來,多家中藥企業赴美FDA 申請臨床試驗的嘗試,也讓 FDA 增進了對植物藥的瞭解。 ”卞化石說, “他們開始明白,對植物藥的監管除了應該關注臨床上的療效,還應 監管其上游原材料的種植是否安全、穩定。 ”據他透露,扶正化瘀片接受美國FDA臨床試驗的過程中,每個月都會將種植的藥材種子拔出一棵做化驗,積累相關數據;同時利用遠程控制小氣象站,收錄氣候、溫度、濕度的變化到數據庫里,再將數據按照《本草綱目》的標準做一個收集的函數,符合要求的種子若占整批藥材的80%,則說明各方面控制得很好,藥材可靠可用。

同時,對於藥材的儲存,也要建立標準倉庫,達到恒溫、濕度等各種標準數據的條件。公司再將這些數據上傳到數據庫,供 FDA 相關研究人員直接在數據庫里查看各種檢測結果。

此前,FDA對中藥材的質量檢測主要按照西方化合物的標準來鑒定,不僅成本高,而且不符合中藥材的特點。卞化石稱,USP(美國藥典委員會)曾邀請他參與一些中藥材標準的制定。這讓 他感到欣慰,因為一旦有了標準,中藥進入美國市場就有了運作的基礎。

採訪中,卞化石提到一個細節。扶正化瘀片在美國臨床募集病人,其中有249位病人接受了肝活檢這種較為痛苦的創傷性實驗,但符合試驗要求的病人只有118人, “美國人注重人權,他們開 始願意用自己的身體來做你的試驗者,說明在逐步接受你的文化。 ”這和復方丹參滴丸做Ⅱ期臨床募集病人時的情況完全不同。據天士力集團董事局主席閆希軍介紹,由於臨床試驗 選擇病人的要求非常嚴格, “當時復方丹參滴丸做臨床試驗,符合要求的病人中,每60個病人才有一個病人自願參加” 。

目 前, 複 方 丹 參 滴 丸 已 進 入FDAⅢ期國際臨床研究。據天士力控股集團副總裁孫鶴介紹,與 FDA Ⅲ期臨床相關聯的臨床研究,已經逐步拓展到包括加拿大、日本、俄羅斯和東歐等十幾個國家和地區,研究中心共計120多個,病人也已招募過半,未出現一例與藥物相關的不良事件。

隨著美國等發達國家對中國傳統醫學和植物藥的態度逐漸轉變,中藥產品在臨床研究上的阻礙也在減少。哈桑尼教授介紹稱,美國FDA 正組織專家研究中藥的多靶點治療效果, “扶正化瘀片試驗成功後,FDA聘請了多位中國醫藥專家,主動要求申請認證的中國醫藥企業提交中文申請資料,以增加對中藥藥理的瞭解” 。

FDA 態度的轉變令中藥業界鼓舞。

卞化石認為,FDA 的遊戲規則很清楚,分工也很清楚,只要藥品安全、有效、質量可控,都能獲得批准。中國醫藥保健品進出口商會中藥部副主任于志斌也對財新記者表示,當前,美國 FDA 對 中藥和植物藥漸趨認可, “不像以前要求西藥一樣,以單一成分來控制指標” 。

中成藥走出去乏力

美國 FDA 態度見好,但國內中藥企業的行動並不積極。中成藥“走出去” ,耗時耗力、不確定性大仍是大麻煩。

一位中藥業內人士對財新記者直言: “很多東西中藥企業自己都沒有搞清楚,甚至國內標準也很模糊,實在沒有動力,也拿不出勇氣去FDA。 ”他舉例稱,當前去 FDA 申請註冊的中藥全是植物藥,沒有含毒中藥成份。而國內大部分中藥企業的主打中成藥都或多或少有含毒成份。

長期忽視對藥物的毒性研究,並以“經過幾千年人體試驗” “中藥配伍之後無毒”等為擋箭牌,是中藥企業的慣用手法,但近年來已多次在各種質疑中陷入被動。而在重證據、重數據的FDA,證明無毒是必須的。

2013年11月初,國家食品藥品監督管理局出台一系列通知,要求中藥企業必須在說明書中注明含毒中藥的成份,並加上警示語。對於過去的忽視,這是一個明確的加強監管的信號。

不過,史立臣卻認為,食藥局修訂說明書的要求很草率, “修改說明書就應該重新做臨床試驗和觀察,這個工作怎麼監督,誰負責?流程是什麼?目前都不清楚,只修改說明書,那是很簡單 的事。 ”同時,史立臣表示,中藥毒性、藥理、安全性的研究,單靠企業無法完成。

這些基礎性研究必須由國家相關部門牽頭,制定標準和審核流程, “因為藥企自己做不會獲得認可,意義不大,但國內相關中藥管理部門卻並不作為。 ”因為含毒中藥的影響,今年9月中成藥被迫全面退出英國。英國藥品管理局稱,計劃從2014年起全面禁止中成藥在英國的銷售。此前,英國藥品管理局曾發佈警告,提醒謹慎選用一些未經英國官方註冊通過的中藥,稱這些中藥有高含量的有害毒素,包括鉛、汞、砷。

此事震動了中醫藥界,這意味著中成藥如果得不到註冊,將在英國徹底變成“黑戶” ,這無疑是中藥出口的一大倒退。

2004年,歐盟頒佈了 《傳統植物藥註冊程序指令》 ,開闢簡易註冊通道。

傳統植物藥無需進行安全和功效測試,只要能在申請日之前提供至少30年的藥用歷史,其中包括在歐盟地區至少15年使用歷史,即可註冊登陸歐盟市場。考慮到企業可能遇到的註冊困難,歐盟還提供了7年過渡期,截至2011年4月。

當時,大多數中藥企業認為其要求“在歐盟至少有15年使用歷史”的條件太苛刻,因為此前中藥大多以滋補保健等非藥品身份在歐洲銷售。因此,中藥企業們直到2010年還保持觀望。

在醫保商會多次召開緊急會議以及相關政府部門的號召下,同仁堂、廣州奇星以及蘭州佛慈等藥企開始著手準備歐盟申報的工作。但截至目前,這三家企業仍處於最初始的品種篩選、資料收集的材料準備階段。惟一通過歐盟認證 的是成都地奧心血康,搶在2011年4月前完成了藥品註冊,又在2012年完成了cGMP(現行藥品生產管理規範)的認證。11月7日,山東綠葉制藥有限公司宣佈正式獲得了歐盟 GMP 證書,其旗下中成藥產品血脂康也已在美國啓動了Ⅱ期臨床試驗。

“有能力、有條件的中藥企業都應有國際化的意識。就算西方的評價體系存在歧視中藥的情況,企業也應該積極去解決問題。如果總是觀望,像英國這樣的‘逐客令’還會發生。 ”一位業內人士稱。

中藥質量參差不齊、質量標準過低,被普遍認為是大多中藥生產企業 “自信不起來”的重要原因。輝瑞制藥一位中國區高管曾表示,中國目前出口的都是原料藥,中國5000多家工廠生產的藥品大都只面向國內,出不了國境,關鍵問 題就是 “質量不過關” 。

閆希軍認為,只有建立起中藥質量一致性的評價標準和方法,才能改變國內同類品種、處方和工藝,不同廠家藥效差異比較大的狀況。同時,中藥只有在標準化以後,才能確保安全性和可監督性。

FDA 對藥品的生產過程就有明確的技術要求。天士力稱,為配合復方丹參滴丸等中成藥的 FDA 上市審批,其做了五方面工作:一是建立完善的符合國際 GAP 標準(Good Agricultural Practices,良好農業規範)的藥源種植基地,二是建立比中國藥典更為嚴格的內部質量控制標準,三是對生產過程的cGMP 質量控制進行全面改造和提升,對整個生產過程的提取、製劑、包裝等進行全新的改造;四是大力投入基礎研究; 五是完善外圍臨床藥理學研究。

這對大多數中藥企業來說挑戰巨大。更大的壓力來自于資金層面。卞化石認為,中國能通過 FDA 審批的新藥,很難直接從藥企產生。因為企業以營利為目的,在計算利潤和投資時,會偏向于投入少、收益快、利潤高的途徑;同時,企業的優勢在於生產製造,大多沒有自己的研究所,養一個研究所的成本也很高。

上海現代就採用產學研醫合作的模式,以盡可能降低研發成本。卞化石介紹,上海現代由上海中醫藥大學、華東理工大學、上海新長寧(集團)有限公司和百洋醫藥(集團)有限公司共同投資。大學和研究所作為股東,降低了新藥研發費用,且大學教授和醫生們還可以向科委和教委申請到研究資金;同時,醫學和臨床上存在的問題,醫學院的教授們自己就可以設法解決,醫學院旗下的附屬醫院也有利於新藥研發時的病人招募。

但即便如此,卞化石仍感覺“很差錢” 。他介紹稱,扶正化瘀片Ⅱ期臨床共投入了7000萬人民幣,其中國家科委給了20%多,上海市政府給了20%多,企業自籌50%。而接下來的Ⅲ期臨床試驗 研發經費預計需要1億美元,資金主要來源將是企業自籌與金融機構的融資。

卞化石稱,公司希望明年在上海證交所上市,計劃募集資金10億元人民幣,除用于扶正化瘀片Ⅲ期臨床研究,還將 用于公司其他項目的發展。他表示,中藥企業不能偏安一隅迴避困難和問題,否則未來發展之路將更加艱難。

中成藥 中成 探路 FDA
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中成藥新規征求意見:名稱中不能出現“寶”“靈”“精”“速效”等字眼

據食藥監總局官網消息,為進一步規範中成藥的命名,國家食品藥品監督管理總局近日起草了《中成藥通用名稱命名技術指導原則(征求意見稿)》,向社會公開征求意見。意見稿提出,中成藥命名不應采用誇大、自詡、不切實際的用語,如:“寶”“靈”“精”“強力”“速效”等,以及“禦制”“秘制”等溢美之詞。

意見稿提出,中成藥通用名稱應科學、明確、簡短、不易產生歧義和誤導,避免使用生澀用語。一般字數不超過8個字。中成藥名稱一般不采用人名、地名、企業名稱命名,也不應用代號命名;不應采用固有特定含義名詞的諧音,如名人名字的諧音等。

意見稿明確,中成藥應避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、解剖學、生理學、病理學或治療學的藥品名稱,如名稱中含“降糖”“降壓”“降脂”“消炎”“癌”等字樣。

對於市場上已有的中成藥,意見稿提出,該指導原則不僅適用於中藥新藥的命名,也適用於規範原有中成藥的不規範命名。對於沿用已久的藥名,如必須改動,可列出其曾用名作為過渡。

中成藥 中成 新規 規征 征求 意見 名稱 不能 出現 速效 字眼
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食藥監總局:中成藥改名有過渡期

國家食品藥品監督管理總局8日就規範中成藥藥品名稱問題表示,下一步,對於已上市的中成藥中根據有關規定確需修改名稱的產品,食藥監總局將給予其一定的過渡期,在過渡期內,采取加括號的方式允許老名稱使用,讓患者和醫生逐步適應。

此前,食藥監總局就《中成藥通用名稱命名技術指導原則(征求意見稿)》向社會公開征求意見,引發各界熱議。意見稿提出,中成藥命名不應采用誇大、自詡、不切實際的用語,如“寶”“靈”“精”“強力”“速效”等,以及“禦制”“秘制”等溢美之詞。

食藥監總局藥化註冊司有關負責人指出,中成藥誇大式命名是中成藥行業亂象的集中體現,如“寶”“靈”“精”“強力”“速效”等字眼,帶有明顯誇大醫療效果的成分,而諸如“禦制”“秘制”等則有虛假宣傳的嫌疑。如此命名,顯然與廣告法中相關規定相違背。

該負責人強調,中成藥命名新規的出臺,重點是清理帶有明示或暗示療效成分、存在低俗迷信的中成藥名稱。藥品名稱作為藥品標準的一部分,是藥品監管的重要內容之一,必須規範,嚴格管理,不能給公眾造成誤導。藥品名稱不能明示或暗示療效,是藥品名稱的基本要求。

食藥 藥監 總局 中成藥 中成 改名 過渡期 過渡
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