近日,來自全世界的一群頂級科學家齊聚倫敦,討論一項雄心勃勃的全球合作計劃——創建一個人類細胞圖譜(HumanCellAtlas)。這一計劃的目的是希望破譯出人體中每個細胞的類型和特性,構建健康人體的參考圖,從而加速生物醫學進展,比如了解人類為什麽會生病。
意義堪比人類基因組計劃
這次會議由MIT和哈佛醫學院BroadInstitute以及WellcomeTrustSangerInstitute召集,由國際專家共同決定人類細胞圖譜計劃第一階段的要素。一些科學家認為,這一計劃的重要性堪比當年首個人類DNA序列的人類基因組計劃(HumanGenomeProject)編制的意義。
GSK高級副總裁、中國研發中心總經理利民對《第一財經日報》記者表示:“這是一項偉大的學術項目!而且即便使用今天的技術,它的意義仍然是深遠的。”
項目的倡導者之一、MIT計算生物學家AvivRegev博士表示:“啟動這樣一個項目主要希望對人類有清晰的自我認識。我們希望了解人類是如何構成的。最終,這個人類細胞圖譜將有助於徹底改變醫生和研究人員如何理解、診斷和治療疾病。”
通過把細胞圖譜免費開放給全世界,科學家希望將研究結果轉化為我們對身體發育和疾病進展的理解,如哮喘、阿爾茨海默病和癌癥等。將來,這個參考圖也可以指明新的診斷工具和治療方法。
Regev博士指出,對健康人體中所有細胞的準確理解將在未來幾十年影響生物學和醫學的幾乎每一個方面。我們現在有工具來了解我們人體的組成,了解我們的身體如何工作,並揭示所有這些元素在疾病中的作用。他說:“通過開放的國際合作創建這個圖譜,我們正在為整個社區建立一個新的研究工具。”
細胞是生命的基本單位,它們在胚胎中分裂、生長並獲得不同的功能,最終形成不同細胞類型(例如皮膚細胞、神經元或脂肪細胞),從而形成身體的各種組織。這些組織匯聚在一起形成器官,例如心、肺、腦、腎臟和肝臟。按照醫學教科書的說法:“人體由數萬億細胞構成,已經發現的細胞種類有200多種。”不過真實的數據毫無疑問會比這個數字要高很多。
目前人類基因圖譜的第一個試點性的研究已經開啟。單細胞基因組學領域的技術進步,讓科學家們可以從不同的組織和器官中分離單個細胞,並測量每個細胞的轉錄組或其他重要分子,在過去,測量這種複雜和廣泛的信息幾乎是不可能的。
以前科學家們通過顯微鏡下觀察和了解細胞,近些年可以通過分析數百到數千個細胞的團塊並找到它們的平均性質。然而,盡管大多數細胞所攜帶的基因密碼是相同的,但是它們的命運是被內部激活它們的基因排序所左右的。如果調整基因組中的一組基因,那麽細胞就會變成神經細胞;激活另外一組基因,細胞就變成了跳動的心臟細胞。為了認清每種細胞類型的真實面目,有必要首先分離細胞,然後找出在每個細胞中產生什麽分子。這些分子包含了轉錄組,一種將細胞與體內其他細胞類型區分開的物質。
應用前景何在
利民負責了整個GSK的全球腦神經藥物的研發。他對記者表示:“人類細胞圖譜未來的應用前景廣闊,有三點可以考慮:首先繪制這份重要組織圖無論是對於學術認知還是人體健康都具有積極意義;其次它對了解疾病細胞與健康細胞同樣重要;最後是必須盡快找到一種方法能夠把工業和社會聯系起來,讓科研領域的進步和社會進步擁有同一個目標,從而幫助改善人類的健康狀況。”
一些科學家認為,人類細胞圖譜或許對於用細胞療法來重新產生缺失或受損組織的作用是無價的,它能夠為目前一些不治之癥提供治療方案。比如帕金森,這種疾病是由於大腦持續缺失能夠產生一種叫做多巴胺的化學物質的神經元而導致的。未來的一種治療可能性是在實驗室生產新鮮的能夠產生多巴胺的細胞,然後再把它們註入人腦。
“人類細胞圖譜的意義在於能夠讓科學家做出判斷,把正確的細胞植入人腦。”斯德哥爾摩KarolinskaInstitute的神經學家StenLinnarsson表示,“人類細胞圖譜是生命科學領域很長一段時期以來最為振奮人心的提案,對於健康和疾病而言,細胞是生命最基礎的組成部分,只有對細胞有清晰的了解,才能夠了解病理機制,提供有效的治療方案。”
Regev博士和Teichmann博士所倡導的這樣一份人類細胞圖譜已經獲得了來自紮克伯格和妻子PriscillaChan的支持。而要真正建立起這樣一幅圖譜,全球的實驗室必須聯合起來。而一旦這幅圖譜被繪制出來,研究人員將不僅僅能夠發現人體細胞的全部種類,而且能確切地找到它們在哪些器官起作用。
不過,花如此大的力氣打造這樣一個世界級的項目,到底為了什麽?有科學家對此提出質疑。美國冷泉港腦神經學家AnthonyZador對記者表示:“擁有足夠的資源(主要是資金),要繪制出人體所有的細胞類型並不困難。所以我擔心的並不是這能不能實現的問題,而是在全球科研經費如此有限的背景下,這是不是最好的投資。因為和人類基因組計劃的編制帶有很強的目的性不同,人類細胞圖譜的用途並不明確。還有很多同樣重量級的科研項目等待資金註入,那些項目或許更有實際意義。”
在Zador看來,人類基因組計劃(HumanGenomeProject)的編制對於現代生物學的意義是革命性的,不僅僅是因為它所產生的數據,更是因為它撬開了現代基因組排序技術的奧秘。相比而言,全基因組關聯分析(GWAS)的項目讓人失望,這個項目主要是在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,從而為研究複雜疾病提供數據分析支撐。“GWAS項目花了巨大的資金,但是結果並沒有獲得同等的產出,還不如多投一些小的項目。”Zador對記者表示,“人類細胞圖譜最後會具體落到哪個領域,現在也還不清楚。”
巧合的是,Zador正在做的一項研究也是繪制一幅“雲圖”,不過是人腦圖譜。他的團隊通過一項名為MAP-seq的新技術,利用RNA“條形碼”能夠繪制出人腦約850億個神經元細胞之間多達15萬億種連接,有望實現深度神經網絡的重大突破。
一紙征求意見稿將沈寂半年的細胞免疫治療再度在資本市場催熱。
過去一周,三胞集團、複星醫藥相繼以收購、合營的方式豪擲超過60億元,布局海外技術的細胞免疫療法。
上海市食品藥品監督管理局副局長陳堯水對第一財經記者表示,2016年12月16日,國家食藥監總局出臺了《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿),這一意見稿的出臺意味著,未來對於細胞免疫治療將采取加快推進的政策態度,而不再是觀望和保留。
細胞免疫治療是指依托細胞提取並經過精準的工程設計後再將細胞放回人體中的一種全新的治療方式。8年前,Kite Pharman創始人 Arie Belldegrun親歷了這一最新的治療手段在癌癥患者身上的應用,目前部分患者仍然存活。
1月10日,複星醫藥公告擬投資不超過8000萬美元與Kite Pharma共同設立中外合作經營企業複星醫藥凱特生物科技(中國)有限公司,布局淋巴癌細胞免疫療法。Kite Pharma的主打產品KTE-C19是一種研究中的T細胞治療產品,用於治療B細胞淋巴瘤及白血病。該產品也是這次合作擬引進的首個產品。
Kite Pharma方面向第一財經記者透露,KTE-C19的ZUMA-1(研究代號)臨床研究中期結果顯示,KTE-C19大幅提升了複發/難治性淋巴瘤患者的 完全緩解率,相比較常規挽救性治療手段,完全緩解率從8%提高到了39%。其中最早使用該治療的患者,完全緩解的持續時間目前達到了22個月,且處於持續緩解狀態,接近治愈。
複星集團董事長郭廣昌透露,此次複星醫藥與美國細胞免疫治療明星企業Kite Pharma的合作談判緣起於去年6月其在美國對於Kite的考察,由此推測,雙方戰略合作的談判期約為6個月。
此前一天,三胞集團公告擬斥資8.19億美元收購美國生物醫藥公司Dendreon100%股權,這是繼去年完成對中國臍帶血庫集團的收購後,三胞集團在生物醫藥領域的又一布局。
Dendreon的重要產品——Provenge是首個被美國FDA批準上市的前列腺癌自體細胞免疫療法產品,也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法產品。
“我們是在2016年9月30日拿到與Dendreon相關的並購信息,隨後開啟了與項目方以及上市公司的接洽,在11月進行了赴美考察後,2017年1月9日敲定了這筆8.19億美元的並購。”推動三胞集團與Dendreon並購案的幕後投資者高特佳投資集團合夥人錢瑋對第一財經記者透露,這起海外並購耗時僅3個月。
無論是兩次談判的時間還是資本數量,這兩筆交易都足以顯示中國資本家對於細胞免疫治療這一領域的熱情並未因為“魏則西”事件而受影響,第一財經了解到,經過半年沈寂,此前國內亂象紛呈的細胞免疫治療領域已有所淘汰。
“征求意見稿的發布有望結束產業魚龍混雜的局面,使細胞治療產業走上正軌。使用早期被淘汰的技術、質控水平低下甚至毫無質控的公司將首先退出市場。”複星醫藥首席執行官吳以芳表示。
從表面上看,這兩筆交易中的海外公司似乎在估值和價格談判方面占盡了便宜。
以三胞集團並購的Dendreon為例,美國輿論一致認為賣方Valeant賺大了。
根據臨床信息,使用Dendreon旗下產品Provenge的患者三年後存活人數相比未使用的患者多出37.8%。但其平均延長患者的壽命僅有4個月,代價卻極其昂貴:單個療程的總價高達9.3萬美元。
從銷售數據來看,除了第一年賣出4.8億美元之外,Provenge之後的銷售額便難有起色,始終在3億美元上下徘徊。可以說Dendreon在美國的增長已經機會不大,且成本一直是一個致命的問題,2015年,加拿大企業Valeant能以不到4億美元買入Dendreon。
“Provenge的銷售一直都比較平緩,自2010年上市以來,每年的收入都維持在3億到4億美元,其中90%~95%的銷售都是在美國完成,目前亞洲還未放開針對此款藥物的治療。”錢瑋透露。
業內人士指出,斥資8.19億美元收購究竟是接盤還是翻盤,最關鍵還在於三胞如何撬開中國市場。
三胞集團透露,將幫助推廣Provenge到中國和亞洲地區。在中國,老年男性是前列腺癌的高發人群,且年齡越大患病幾率越高。截至2015年底,中國60歲以上老年人群已超過2.2億,占總人口的16.1%。
而複星與Kite Pharma的合作則更有點“一個願打,一個願挨”的意味:根據協議條款,複星醫藥將另向合營企業支付4000萬美元用於支付相關專利和技術費用,合營企業將根據研發進展及市場情況向Kite Pharma支付3500萬美元的里程碑及就KTE-C19產品支付銷售提成。這對於Kite Pharmae幾乎不存在任何財務風險。
無論是三胞集團還是複星醫藥,中國市場能否打開是這筆“入門費”花得值不值的關鍵。
此前,複星醫藥旗下的單克隆抗體研發平臺複宏漢霖已經在該單抗領域取得了研發的重要進展,其在研的第一個品種的非霍奇金淋巴瘤適應證和第二個品種的乳腺癌適應證均已進入三期臨床階段。
複星醫藥方面透露,希望借由此次擬引進的首個淋巴瘤領域的細胞免疫治療產品KTE-C19與此前已經布局的以CD20為靶點的單抗產品結合,形成覆蓋整個B細胞淋巴瘤治療階段的完整解決方案的產品。
“在做CD20的推廣時,我們已經有了相關的病人和醫院的信息,所以此次戰略合作的首款細胞免疫治療產品在做推廣時我們會有很多已有的信息和優勢,對於複星而言,單抗+免疫治療的解決方案,是複星未來很重要的戰略點。”吳以芳表示。
長期以來,由於對“健康快樂”的細胞多樣性結構知之甚少,科學家無法進一步了解一些由於疾病和藥物導致的細胞的變化。近日,一組揭示生物學領域的驚人多樣性現象的圖片在西雅圖發布——6000多張熒光標記的誘導性多能幹細胞(iPS)圖片涵蓋了大量豐富的細胞生物學基礎信息。
這些圖像的清晰程度讓一些科學家直呼不敢相信。圖片顯示,遺傳信息相同的幹細胞,DNA(紫色)和細胞膜(藍色)的結構也有差異。它們是由西雅圖艾倫研究所(The Allen Institute)旗下的艾倫細胞科學研究所(The Allen Institute for Cell Science)的科研人員研究得出的。
盡管目前還沒有研究數據公布,但是艾倫細胞研究所宣布了一個獨一無二的開放平臺——Allen Cell Explorer,這也是第一個可以窺察人體細胞的動態數字化的工具。該平臺整合了大型3D成像數據,應用人工智能、機器深度學習和CRISPR基因編輯等技術,系統性地創建了可視化的細胞組織預測模型和其他一系列強大工具。此外,這一開放的平臺將允許研究人員預測可能預示癌癥和其他疾病的細胞布局變化。
艾倫細胞科學研究所執行所長Rick Horwitz博士表示:“這一前所未有的工具可能通過揭示細胞結構層面意想不到的數據結果,加速幹細胞研究、癌癥研究和藥物開發方面的進展。”由於細胞是非常複雜的,它涉及成千上萬的相互作用部件,一起協調工作來驅動和調節細胞結構及行為。Howitz還表示,已經有大學的科學家、制藥公司在使用他們平臺的資源。但是他拒絕透露是哪些公司和大學。
該項目始於一年之前,Horwitz博士和他的研究團隊將成年皮膚細胞重新編程成未分化的胚胎階段狀態,然後他們使用CRISPR-Cas9技術在基因中插入熒光蛋白“標簽”,使得細胞內結構發光。這些基因包括了編碼細胞內肌動蛋白絲的基因,這一類蛋白有助於細胞移動並保持其形狀。研究人員很快地清楚發現,即使來自同一親本細胞,所有遺傳克隆的細胞在其胞內組分上迥然不同:例如線粒體和肌動蛋白纖維的位置、形狀和數量都具有差異性。
值得一提的是,一體化細胞模型(The Integrated Cell Model)是Allen Cell Explorer中的一個特色組件,是應用深度學習技術預測人類幹細胞胞內組織結構的第一個模型。為了創建模型,研究人員對數千個人類幹細胞的高質量圖像進行了“培訓”,以了解幹細胞組件的組織方式。具體來說,計算機科學家使用深度學習程序分析了數千個圖像,並發現了細胞胞內結構位置之間的關系。然後,他們使用這些信息來預測結構可能的位點,比如當使用程序改變細胞核的位置時,細胞會發生何種變化。該計劃旨在通過將其預測結果與實際細胞進行比較來“深度學習”。
在接下來的幾個月中,艾倫研究所的研究人員將在細胞分裂的不同階段更新幹細胞圖像,這也意味著這些細胞將逐步轉變為不同的細胞類型(如心臟細胞和腎細胞)。Horwitz認為,在不同時間點捕獲細胞特征對於確定其基本發育或生長過程至關重要。
Horwitz還說道:“這是研究人員第一次使用‘深入學習’來嘗試了解實際上細胞如何組織自我的難題。我們現在大體依賴於教科書的示意圖畫,這些示意畫是基於藝術科學家對相對較少數量的細胞數據的詮釋。我相信簡單示意圖最終將被數量眾多的細胞數據驅動模型所取代。”
複旦大學醫學院教授陳力對第一財經記者表示:“單細胞的圖像分析技術和基因分析技術是相輔相成的。細胞形態學的研究,通過對細胞變化的分析會讓人類知道更多以前未知的東西,現在這一領域才剛起步。”
陳力表示,可視化的細胞組織預測模型將對生物醫藥產生兩方面的重大突破——疾病診斷和新藥研發。“細胞形態學在疾病診斷方面會比基因檢測速度更快,而且能夠通過細胞的變化很快找到新的藥物靶點,應用前景巨大。”陳力對第一財經記者說道。
據陳力介紹,他所在的複旦大學醫學院也與相關中國公司合作,進行細胞組織的可視化研究。細胞可視化分析涉及到的三大技術包括單細胞分離技術、細胞成像顯示技術和細胞形態的數據分析技術。陳力對第一財經記者表示:“這些技術都還面臨很大的挑戰,而且要通過多方合作開發才能投入到實際應用,細胞可視化應用的真正實現可能要5~10年時間。”他還表示,這一技術對目前極具發展前景的合成生物學同樣有用。
對於艾倫細胞研究所的開放系統Allen Cell Explorer,陳力表示:“他們是希望鼓勵大家都到他的平臺上共享數據,最後建立一個庫。雖然這樣做很好,但是事實上具體的應用會涉及到不同的細節要去設置,也並不是那麽容易做到。”
CAR-T細胞在癌癥免疫治療中顯示出顯著的功效,特別是在治療血液癌癥中。業內推測,國內CAR-T療法將在2020年左右正式上市。根據藥品研發程序,CAR-T療法在中國仍需進行臨床研究申請(IND)、臨床研究、新藥申請、批準上市等步驟。
上海複星醫藥(集團)股份有限公司旗下合資公司複星凱特生物科技有限公司去年底在上海張江啟動了細胞治療基地。複星凱特CEO王立群在第一財經技術與創新大會中接受記者專訪時表示,細胞治療要走得快做得好,目前複星凱特正在CAR-T療法的IND(臨床研究申請)階段,未來上市的進度由臨床的數據和審批的時間決定,兩三年內有望落地。
據了解,CAR-T全稱嵌合抗原受體T細胞,是一種個性化腫瘤治療方法,原理是從患者的供血中分離T細胞,運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因,使其可以特異性識別和殺傷癌細胞,在體外擴增後再次註入患者體內。
由於此過程十分複雜,耗資巨大,大部分病人的經濟能力無法承受高昂的費用或者不願意承受,這些都將會限制此類精準醫療的發展及市場規模。
根據王立群的介紹,今年4月份,美國已經將CAR-T療法納入醫保。去年,吉利德公司的YescartaCAR-T療法和諾華公司的KymriahCAR-T獲得了美國FDA的批準,兩者的費用分別為37.3萬美元和47.5萬美元。
盡管如此,實際臨床效果來看,CAR-T療法,例如已經獲批的Kymriah為例,其二期研究中,83%的患者接受輸註後3個月內腫瘤病情完全緩解。
王立群告訴第一財經記者,目前複星凱特旗下CAR-T治療的定價尚未出臺。不過,王立群也指出,藥企實際上也在想盡一切辦法讓患者具有支付能力。例如降低治療成本,將一些進口的耗材用國產的取代,一邊做取代的嘗試,一邊也驗證。與此同時,國內相對應的商業保險在今後的幾年間也一定會快速發展。不久前複星聯合健康險推出了一款”百萬醫療險”——保德信,該商業保險可以很大的程度上幫助病患解決支付問題。
實際上,中國本土CAR-T研發企業也早已進入加速競爭階段。“國內企業對CAR-T熱情很高,不斷有新的創業公司成立,也很快就進入IND(臨床研究申請)階段,這樣的熱情會把CAR-T的研究推向高潮。”王立群表示。
同時他也認為,複星凱特具有先天獨特的優勢,已有海外數據,有望後來居上,已具備商業化生產能力,並且在專利方面形成競爭優勢,中國市場目標患者1萬人,靜態潛在市場銷售額超過10億,新適應癥拓展空間有望擴大5-8倍。