癌症，萬病之王，一種人類費時五千年對抗的疾病；基因，生命起源，一個人類研究百年都還在尋找的答案。 當癌症遇上基因，那些我們找不到答案的問題、長征的五千年黑暗戰役，開始露出一線曙光……撰文‧賴筱凡 研究員‧蔡曜蓮「我的母親與癌症病魔搏鬥近十年，在五十六歲那年過世。她撐得夠久，所以能看見早些出生的幾個孫兒，享受含飴弄孫之樂。我其他的子女卻永遠沒有機會認識她，感受她是多麼和藹可親的一個人。 我們經常談到『媽咪的媽咪』，我發現自己得試著解釋把她從我們身邊帶走的病症。子女問我是否會被相同的病魔帶走，我總是叫他們別擔心；但事實是，我帶有一個『有缺陷』的基因ＢＲＣＡ１，讓我罹患乳癌和卵巢癌的風險大幅增高。」五月十四日，當這篇名為〈我的醫療選擇〉的投書登在《紐約時報》上時，那一刻，全世界開始用不一樣的眼光來看影星安潔莉娜．裘莉（Angelina Joie），她是三個小孩的媽，也是一位罹患乳癌母親的女兒。裘莉的舉動之所以震撼全球，或許是她身為一位好萊塢巨星，卻選擇切除乳房換得活下去的機會。這事件也讓世人意識到，人類在與癌症搏鬥五千年後，終於露出曙光。 基因變異等於癌症？ 不會立即致病 但對某些毒素代謝較差四千六百年前，埃及古王國時期名醫印和闐（Imhotep）記載了癌症病歷，其後以外科手術切除，就成了治療癌症的主要手法；一直要到一九○二年，居禮夫人發現輻射性的鐳元素，人類才又增添了對付癌細胞的新武器；而二次世界大戰後，化學製藥的發達，又為治療癌症導入了化療的流程；但直到近年基因技術的突破，癌症的預防性治療才得以實現。這一步，我們走了將近五千年之久。 儘管如此，癌症存在這五千年來，深深困擾著人類，就如同裘莉在投書中所說：「癌症仍是一個令人望而生畏的字眼，深沉的無力感油然而生。」我們對癌症了解得太少，但罹癌的人數又太多，全世界每年約有七百萬人死於癌症，在台灣也有八千多條生命因癌隕落。因此，每當癌症到來，就像是世界末日般令人絕望。 我們無法理解，有些疾病的出現，如肺結核，是掏空我們的器官；但癌症的出現，卻是不斷的增生，無止境地擴張，像是要侵入我們體內的每個器官。因此，在癌症發現、治療、預防之前，我們應該先知道，癌症是怎麼來的。 如果把人體比喻成一個王國，那麼我們體內多達一百兆個體細胞，就像是在這個王國裡辛勤工作的子民，它們都依照著一套標準作業程序──ＤＮＡ，作為工作的最高指導原則，不停地複製、分裂、複製、分裂，周而復始地進行著。 可是，百密總有一疏，當這些忠心耿耿的體細胞在複製過程中，約莫一百萬次會出錯一次，造成人類體內基因的變異，也就是科學上稱為「單核苷酸多態性」（ＳＮＰ）。 這些基因變異，不會讓你致病，卻可能讓你對一些事物的反應特別敏感。台灣很早就投入基因工程領域的科學家如中研院院士陳垣崇，最早就是用基因檢測，診斷一些代謝性疾病。 安法抗衰老診所院長王桂良進一步舉例，人體內的第二對染色體裡，有著一個名叫ＣＹＰ１Ｂ１的基因，它掌控我們體內的解毒功能，所以，「當這個基因出現變異，你就會得某些疾病嗎？顯然不是，而是代表你的身體對一些毒素代謝較差。」他說。 癌症都是後天造成？ 不抽菸也可能得肺腺癌 元凶是基因一連串的化學名稱如同外星語般難懂，陳列在檢測報告上，它們叫作多環芳香烴、異環芳香烴、雌激素。這些看似遙不可及的名詞，卻存在我們的生活裡，「廚房油煙、香菸的煙霧、汽機車排放的廢氣，就連你燒香拜佛的裊裊香氣裡，都有多環芳香烴的存在。」王桂良的話乍聽之下，令人驚恐。 正常人體的解毒功能，可以排除這些毒素，「但如果你的ＣＹＰ１Ｂ１基因變異，代表你身體對這些毒素的排解功能比較差。」王桂良緩緩解釋著，解毒功能較差的人，又虔心禮佛、一日三炷清香，或者長期籠罩在廚房油煙裡，常吃燒烤食物，都會加速毒素累積，最後造成細胞病變，癌症就這麼產生了。 「肺癌、乳癌、前列腺癌，都是這個基因變異下，可能導致的疾病。」王桂良說。於是，我們體內原本盡忠職守的體細胞子民們，依舊不停地複製、分裂，只是製造出來的是有缺陷的癌細胞。聽起來很科幻，卻有越來越多的數據告訴我們這些答案。 「台灣罹患肺腺癌的人，有一半以上都來自基因變異。」二○○七年，一篇刊登在國際期刊《癌細胞》（Caner Cell）的論文震撼全球，主導這項肺癌研究的是國際權威、台大醫學院院長楊泮池；而惹禍的這個基因叫作表皮生長因子受體（ＥＧＦＲ），它控制人體內細胞生長，這個基因病變的結果，就是即使你不抽菸，也可能得到肺腺癌，如前副總統蕭萬長。 然而，這還不是最令人震驚的，深耕基因醫學的禾馨婦產科執行長蘇怡寧說：「基因變異不一定會造成癌症，可是遺傳性癌症，卻有很高的機率發病，而且這個突變基因，你一生下來就存在。」遺傳性癌症就像是原罪，讓這些患者一出生就背負著沉重的十字架，他們有的人終生不敢嫁娶；有的人活在隨時可能撒手人寰的不安裡，就像裘莉一樣。 罹癌真是命中注定？ 有家族變異基因遺傳者 幾乎躲不掉接下來這個故事距離我們很近，一位台灣女孩薇薇安（化名）的故事。 二十九歲，是一位女孩的黃金歲月，她們通常累積了一定的工作成就，身邊攢了一筆錢，足夠讓自己打扮得光鮮亮麗，她們自信、美麗、享受人生。只是，比起一般的二十九歲女孩，薇薇安眉宇間多了一股憂鬱。 「她已經切除了左邊乳房，發病時，她只有二十九歲。」薇薇安不是蘇怡寧遇到的第一件病例，基因檢測開始發展的這十年來，上門找蘇怡寧做檢測的乳癌患者很多，但多半已經發病，且家族有超過兩個人都得了乳癌、卵巢癌。「她們上醫院時，通常會被送到癌症中心接受治療，細心一點的醫師會多問一些罹癌家族史，能像裘莉這樣做到預防治療的人，很少。」薇薇安的媽媽和外婆，都是乳癌患者，在癌症醫師的建議下，她找上了蘇怡寧。「她接下來很有可能罹患卵巢癌，如果基因檢測結果確認她就是ＢＲＣＡ１基因突變的患者，我們會建議她趕快生小孩，然後切除卵巢。」十年了，從蘇怡寧投入基因醫學以來，真正接受預防切除的病患數，是零。「這就是東方人與西方人的差異，東方人覺得乳房是外表的一環，願意動切除手術的人，少之又少。」乳癌和卵巢癌是少數可以透過切除手術，杜絕癌細胞增長的疾病。 「倒是願意切除卵巢的人多一些，大概是五個吧。」蘇怡寧說，這些病患多數是從國外得到基因檢測資訊，回來台灣做基因檢測，想知道自己是否為遺傳性乳癌與卵巢癌的帶因者。 這樣的數目聽起來少得可憐，但不得不面對的真相是，台灣每年新增的乳癌患者有八千多人，高居台灣女性好發癌症的第一名，其中有一○％至一五％是遺傳性乳癌。「ＢＲＣＡ１與ＢＲＣＡ２基因的突變，會讓遺傳性乳癌、卵巢癌的帶因者，八○％在七十歲前罹患乳癌。」蘇怡寧拿出歐美統計數據佐證，ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２基因被證實是遺傳性乳癌、卵巢癌的致病原因，至今已超過二十年，歐美國家更累積大量的數據證實。 同樣的情況，也出現在台南的一個家族。老父親因為大腸直腸癌而過世，膝下八名子女，其中六人都是大腸直腸癌的患者；尚未發病的另外兩人，完全拒絕接受基因檢測，他們的理由很簡單：「如果確定帶有突變基因，別人會怎麼看我們。」尤其他們其中一人是待嫁閨女，深怕未來的夫家因此用異樣眼光看她。 「造成遺傳性大腸直腸癌的基因突變主要有兩個，一個是家族性多發腺性息肉（ＦＡＰ），一個是遺傳性非息肉性大腸直腸癌（ＨＮＰＣＣ）；前者約占大腸直腸癌的五％，後者則占五％至一五％。」台北醫學大學附設醫院血液腫瘤科專任主治醫師謝政毅說，這是一種顯性遺傳，帶有突變基因的人，平均三十五歲前會發病。 面對絕症束手無策？ 透過基因檢測 可及早發現、治療於是，當基因檢測開啟了如潘朵拉盒子般的神祕密碼，我們的身體為何生病、罹癌，不再是找不到答案的問題。這一切，都是從一九八八年的兩篇論文開始的，為基因醫學時代揭示了新頁，讓全世界的科學家、醫師無不大舉投入基因研究。ＶＩＶＯ生技創投共同創辦人孔繁建就說，基因檢測市場規模爆發力強，幾乎每年都以二○％的速度飛快成長。 以美國為例，美國可說是全世界基因檢測發展最快的國家，早在一九八七年，美國國會就通過三十億美元的預算，要進行人體基因定序的大型人類基因組計畫（ＨＧＰ），計畫時間長達十五年；美國政府甚至還成立國立人類基因研究所（ＮＨＧＲＩ），就是希望解開人體基因密碼。 時至今日，小自親子檢定，大至癌症基因篩檢與預防，都有機會用到基因檢測技術。美國國家癌症研究所更直接點出九大基因，可能造成乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、腦瘤等病症遺傳。 但基因檢測的範疇不僅於此，「在基因檢測技術快速發展下，小腦萎縮、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症等疾病，都可以更早被檢測出來，及早投入治療。」蘇怡寧說，這是他投入基因醫學十多年來的堅持，在基因科技發展下，成為顯學指日可待。 確實，在美國政府與許多生技公司投入下，基因公司如雨後春筍般冒出，有權威如賽雷拉基因公司（Celera Genomics，後併入美商應用生命公司），二○○○年六月，還與時任美國總統的柯林頓一同在白宮宣布完成人類基因定序初稿；也有為裘莉做基因檢測而聲名大譟的「無限大數」基因科技公司（Myriad Genetics）。 基因檢測是萬靈丹？ 雖可能如驗孕棒般便利 恐引發爭議這些基因公司無不希望大力推廣基因檢測，美國更出現「消費者基因檢測（Direct-to-Consumer Genetic Testing）」，或者稱之為「居家基因檢測（At-Home Genetic Testing），你只要上網填妥收件地址、電子信箱與電話號碼，刷卡支付九十九美元（約新台幣三千元）；兩天後，你就會收到一個基因測試盒，裡面有著長長的管子，貼著一組條碼。上網註冊完成後，蒐集部分口水，封存寄回，六到八周後，你就會得到基因檢測報告。 在美國，提供居家基因檢測最為知名的基因公司，叫作「二十三與我（23 AND ME）」，它之所以名聞遐邇，是因為其創辦人沃斯基（Anne Wojcicki），她有一位全球知名的丈夫──Google創辦人之一的布林（Sergey Brin），Google創投也因而投資「二十三與我」，募資超過一億美元。 「這些基因公司，終極目標是要把基因測試做到像驗孕棒一樣便利，但這可能會引發非常多的問題。」謝政毅搖了搖頭，這些「居家基因檢測」越來越氾濫，消費者拿到基因檢測報告後，爭議才正要開始，「如果報告結果很好，皆大歡喜；但如果報告結果不好，你要不要相信報告內容？」不論如何，基因檢測就像是打開潘朵拉盒子，它讓我們對於自己會罹患哪些疾病？為何會得病？都有了清楚的解答輪廓；癌症的形成、治療、預防，也不再是一項不可能的任務。 就如同「ＤＮＡ之父」華生（Jame Watson）在「ＤＮＡ結構發現五十周年」慶祝會的演講上所說：「知識和教育是人類進步的基礎，人類有追求幸福的權利，但也有巨大的責任。」只是，在潘朵拉盒子被打開後，我們要如何正確運用這些資訊，將會是未來處於新基因時代的我們，不得不面對的課題。 基因，是致癌凶手？ 1988年，《新英格蘭醫學》期刊的兩篇論文，開啟了基因時代；隨著越來越多研究顯示，人類罹癌的關鍵因素，可能就出在基因。當我們不解為何罹癌時，得先從認識基因開始。 什麼是基因？──決定每個人獨特性的關鍵每個細胞都有一個細胞核，細胞核裡又藏著23對染色體，一半染色體來自母親，另一半則來自父親。而我們體內的99.99%細胞都帶有同一套染色體，不同的0.1%造就了每個人的獨特性，例如有些人會捲舌、有些人不會。 每個染色體裡又藏有DNA，外形雙螺旋的DNA裡，主要由四個字母A、T、C、G不斷變化排序，大約可以組成32億對，這就是我們的基因組。 正常排序為C、G 人體的基因排序，充滿基因變異，有些變異安靜地存在染色體中；有些變異則會讓身體生病的風險大大提升。 變異排序為T、A 整理：賴筱凡 關於基因檢測 你該知道的3件事 1.為什麼基因會變異？──以第２對染色體基因變異致癌為例我們體內的第２對染色體，有一個負責控制解毒功能的基因，叫作CYP1B1。有這個變異基因的人，對部分毒素的排解功能較差。當他在日常生活中，不斷接觸多環芳香烴、異環芳香烴等化合物，在毒素無法排解下，癌症就來敲門（如下圖示）。 2. 基因解密可提早發現哪些病？ 透過基因檢測，現在已有超過５千萬個基因變異可被偵測出來，從心血管疾病、巴金森氏症、僵直性脊椎炎、骨質疏鬆、黃斑部病變，到遺傳性的小腦萎縮症、亨丁頓舞蹈症、唐氏症，都在基因檢測的範疇。 其中，可檢測出的癌症包含有：乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌、肺腺癌、血癌、胰臟癌、腎臟癌、視神經母細胞瘤等。 第２對染色體（CYP1B1）控制排毒功能基因變異對多環芳香烴、異環芳香烴排解能力較差+抽菸、廚房油煙、汽機車廢氣、吃燒烤，大量累積毒素 肺癌、乳癌、前列腺癌 3.有些人罹癌是天生注定？ 美國國家癌症研究所公布，超過50種癌症與基因遺傳有關，這些基因突變會透過遺傳，一代一代地世襲下去。其中最為人知的顯性遺傳癌症有三：遺傳性乳癌與卵巢癌、遺傳性大腸直腸癌，與視網膜母細胞瘤。 有這些突變基因的人，罹癌的機率將比一般人高，癌症成了他們身上的原罪。 你是4大高危險群嗎？ —— 以遺傳性乳癌、卵巢癌為例1. 家族中有兩人罹患乳癌或卵巢癌。 2. 家族中同一人接續罹患乳癌與卵巢癌。 3. 家族中有男性罹患乳癌。 4. 三人以上一親等被診斷為乳癌患者。 整理：賴筱凡 裘莉勇敢面對的真相 從曾祖母到母親、阿姨與叔叔，裘莉家族裡至少有五人罹患癌症。基因檢測告訴裘莉的真相是：70歲前罹患乳癌的機率高達80%，得到卵巢癌的機率是63%，而基因突變也可能讓她步上媽媽與祖母罹癌的後塵。 曾祖母Virginia Gouswens乳癌祖母Lois Bertrand乳癌母親 Marcheline Bertrand乳癌、卵巢癌阿姨 Debbie Martin乳癌叔叔Raleigh Bertrand癌症裘莉 38歲尚未發病，卻已做預防性乳房切除大女兒７歲、兒子５歲、小女兒５歲 未來有很高的機率罹患遺傳性乳癌、卵巢癌 基因突變者 比一般人易得乳癌、卵巢癌 罹癌機率（％）一般人 具BRCA基因的人 乳癌50歲 2 50 乳癌70歲 8 87 第二次罹乳癌70歲 11 64 卵巢癌70歲 <1 44 整理：賴筱凡、蔡曜蓮 基因檢測 將成疾病預防顯學──基因研究發展大事紀 1866年 「基因之父」奧地利人孟德爾發現，豌豆芽的高矮、顏色都是由一對基因決定，開啟人類對基因的研究。 1933年 丹麥遺傳學家詹恩布瑞契發現DNA在染色體內，RNA在所有細胞的細胞質中，基因的研究進入DNA時代。 1953年 美國生物學家華生與克立克發現DNA的雙螺旋結構，讓分子醫學有重大進展，兩人並獲諾貝爾生理醫學獎。 1972年 華特法爾和他的研究團隊對基因分子的結構研究，開啟基因定序的發展。 1990年 由美國投資30億美元，啟動人類基因組計畫，著手基因定序工作，後來包括英、日、法、德、中國都陸續加入這項計畫，形成「國際人類基因組組織（HUGO）」。 2003年 由數位科學家發起的跨國基因定序合作計畫，宣告完成99%基因定序，人類的基因解碼已達99.99%的準確率。 2013年 影星安潔莉娜．裘莉自切雙乳預防乳癌，讓眾人意識到基因醫學的長足進步，人類預防疾病的能力大幅提升。 整理：蔡曜蓮 | 
