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陳列平：插隊青年變身癌癥治療領軍科學家丨人物

華人科學家、耶魯大學UTC癌癥研究教授、免疫學腫瘤學教授、耶魯大學癌癥中心免疫學部聯合主任陳列平，因在腫瘤免疫學領域的突破性發現，去年6月與其他四位科學家一起，獲得了2017年沃倫·阿爾珀特獎（WarrenAlpertFoundationPrize）。

沃倫·阿爾珀特獎在國際上享有崇高的聲譽，30年來，先後有7名諾貝爾獎得主曾獲得該獎項。陳列平的主要成就是在全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在腫瘤微環境免疫逃逸中的作用並首創以抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療癌癥的方法。他也成為了繼遺傳學家簡悅威、藥學家屠呦呦之後，第三位獲得該獎的華人科學家。

不過，對於未來是否有望獲得諾獎，陳列平不予置評，他強調還是希望把精力放在研究上。

從農村高考到梅奧診所

陳列平近幾年已經在北京成立了生物醫療公司，也獲得了政府的投資。近日在上海舉辦的一場全球華人科學家創新轉化30人論壇上，陳列平對第一財經記者表示：“十幾年前我們在做的事情，這個領域根本找不到人一起來做，我想現在的情況也是這樣的，我們希望找一些誌同道合的人一起來做。”

在一群中國科學家的簇擁之下，陳列平受到了“眾星捧月”的待遇。在場的還有中國原創新藥的“拓荒人”魯先平、美國CST中國公司總經理董增軍、三元基因總經理程永慶、南方科技大學講座教授傅新元等。他們給陳列平戴上紅色的圍巾，站在他們中間合影。陳列平也不吭聲，全程樂呵呵地和大家照相。

1977年恢複高考後，陳列平從插隊的農村考進福建醫科大學學習。1986年從福建醫科大學畢業後，陳列平又如願考入北京協和醫學院腫瘤醫院研究所攻讀碩士。陳列平的碩士同學，在協和醫學院群和他並稱“二平”的微芯生物總裁魯先平告訴第一財經記者：“陳列平到今天一直沒有改變的一個特點就是，他不是一個特別願意說的人，大多數時候比較沈默，但每次一旦開口說話，總是很有意思，發人深省，從讀書時候就是這樣。這說明他一直在不斷地問自己問題，是一個非常善於思考的人，而且很低調。這也是他能夠堅持並且走向成功的原因。”

魯先平回憶道，在協和醫學院讀書的時候，陳列平的年紀要比他們都大很多。“我們當中一部分學生是綜合大學考上來的，還有一部分是醫科的學生，向陳列平這樣的。醫科學生都非常勤奮，因為要彌補和綜合大學學生的差距。”魯先平告訴第一財經記者。他還透露道，陳列平是一位出色的運動員，擅長籃球和鉛球。

陳列平從90年代初至今，一直致力於免疫細胞共刺激、共抑制機理及腫瘤免疫治療和免疫疾病治療的相關研究。1999年至2002年，陳列平教授發現了具有抑制腫瘤免疫反應功能的PD-1/PD-L1通路，並且獨自建立了以PD-1/PD-L1通路為靶向的癌癥免疫療法。2006年，陳列平教授發起並協助組織了全球首個用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的癌癥治療臨床試驗，同時開發出以PD-L1染色作為生物標記物檢測癌癥的診斷方法。

在早期的學術界看來，陳列平一直是一位“非主流”的科學家，他從事的科學工作早年也受到很多人的不屑和質疑。而正是因為他的堅持和對自己研究領域的信心，不斷地自我反省和思考，才造就了他今天的成功。

陳列平的科研道路並不順利。在碩士畢業後，他遠渡重洋，前往美國德雷塞爾大學（DrexelUniversity）求學，並獲得博士學位。他的目標一直是“做真正的科學”。在經過華盛頓大學短暫的博士後訓練後，陳列平選擇接受美國著名藥廠百時美施貴寶公司（BMS）向他拋出的繡球。在這里，陳列平除了專註於免疫學的基礎研究外，還把興趣發展到蛋白和抗體藥物研究上。

然而，上世紀90年代中，恰逢各大藥廠湧向小分子藥物的潮流，特別是伊馬替尼（又稱格列衛，被用來治療慢性髓性白血病等疾病）的成功，使得制藥領域對小分子藥物研發的熱情空前高漲。這使得陳列平研究的蛋白和抗體藥物部門被BMS砍掉了一大半，留下來的人不管意誌如何，都得轉向小分子藥物方向。

在自己感興趣的領域受到打擊時，陳列平不願繼續隨波逐流，他也為公司缺乏基礎研究的耐心感到遺憾，於是陳列平選擇離開BMS，再次轉而投奔學術界。在哈佛大學丹納法伯癌癥研究所（DanaFarberCancerInstitute）和梅奧診所（MayoClinic）之間，陳列平選擇了梅奧診所。

漫長的PD-1審批之路

梅奧診所有美國總統“禦用醫院”之稱，陳列平在這里發現了關鍵分子B7-H1（後被改名為PD-L1）及其功能，並發現該分子通路在腫瘤逃逸免疫反應中的作用，他還基於此發展了抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的方法。正是他的這些發現奠定了以後研究和臨床應用的基礎。

不過，受制於梅奧相對保守的環境以及當時腫瘤免疫治療不受重視的大環境，陳列平難以在臨床上大膽地驗證自己的想法。他曾遊說梅奧實施PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的I期臨床試驗，但未能成功。在不得誌的情況下，陳列平被迫離開梅奧，遠走另一所醫學制高地——約翰·霍普金斯大學。

也許正是因為陳列平的離開，梅奧後來在創新方面的態度更加大膽。陳列平曾開玩笑說：“我走了，後面的科學家日子變得好很多，這是好事。”

在約翰·霍普金斯大學，開放的氛圍讓陳列平能夠一展拳腳。2006年，陳列平和SuzanneTopalian等人開始在約翰·霍普金斯大學醫院倡導開展PD-1抗體的首次臨床試驗。2012年，約翰·霍普金斯大學醫院、耶魯大學紐黑文醫院等研究機構開展PD-1抗體首次臨床試驗結果發表。

但是，從臨床試驗到最後試驗結果發表，其中也經歷了艱難險阻。首先，根據美國FDA規定，新療法只能在接受了標準療法無效的腫瘤患者身上試驗，所以PD-1抗體需要攻克其他藥物不能攻下的難題。

更大的困難是當時藥廠和醫院之間因知識產權歸屬問題產生了糾紛，官司一打就是兩年，原因是藥廠想要全部的知識產權，而擁有患者的約翰·霍普金斯醫學院不同意。

在這個過程中，陳列平做了大量的周旋、妥協的工作，最終雙方都做出讓步，決定患者的臨床數據歸所有權企業所有，而患者樣本的研究數據歸屬約翰·霍普金斯大學。

知識產權問題還不是全部。魯先平向第一財經記者解釋道：“癌癥免疫治療的原理，需要先讓體內產生免疫反應，然後激活的免疫細胞才能消滅腫瘤，所以要保證病人的身體和腫瘤微環境中留有足夠數量的免疫細胞。這是一個非常複雜的過程。”

臨床常規使用的化療對免疫系統有毒副作用。根據最初的免疫治療方案，第一天給患者化療藥，讓T淋巴細胞先被化療藥殺死，第二天再給免疫藥。但是由於T細胞都被殺死了，免疫治療效果大打折扣。陳列平了解到這一情況時，耗時數月仔細分析數據，最終找出了原因。於是他提出必須要以患者體內的T細胞達到正常水平的50%，作為開始臨床試驗的標準。I期臨床試驗在2007年始見苗頭，2008年宣告成功。

2014年，PD-1抗體（Opdivo&Keytruda）得到美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用於腫瘤臨床治療，PD-1/PD-L1藥物開始大放異彩。在接下來不到3年的時間里，FDA批準了5個PD-1/PD-L1抗體藥物。

在評價陳列平時，董增軍對第一財經記者表示：“科學家要有夢想，企業家要有情懷。有夢想，敢為他人先，做別人沒有做過的事情；有情懷，才能堅持不懈，最終找到解決問題的方法。如果兩者結合起來就更好了。”

“三顧茅廬”攻入中國生物醫藥市場

PD-1/PD-L1抗體藥物在美國大獲成功。而早在2008年I期臨床試驗成功之初，陳列平就想把研究成果帶回國分享，但當時很多學者並沒有聽過這方面的研究。他們認為這項研究樣本數量太少，即使實驗結果不錯，也很難展開。

2012年，陳列平再度嘗試借助廣東省召集國內外學者回國進行大型科學項目轉化研究的契機，回國推廣PD-1/PD-L1抗體藥物時，經費卻被大幅削減了90%，他回國之路又一次受挫。

不過，近年來國內創新藥物的研發環境極大地得到改善，資本也蜂擁至免疫療法相關領域，在這樣的背景下，陳列平兩三年前在中國成立的公司，也獲得了政府的投資。他認為中國在細胞免疫治療方面必定有彎道超車的可能性。

陳列平對第一財經記者表示：“細胞治療中國肯定有很多機會，因為中國的治療跟國際的治療相比有其特別之處。細胞治療在中國開始的時候並沒有像美國的那樣，在一定的安全衛生角度下可以上臨床，上臨床的證明和概念都需要所謂的形成細胞增長的條件，這樣的話資金就很大。”

不過，陳列平認為，目前的形勢已經發生了改變。“細胞治療有很大的超越可能，唯一的問題就是在細胞治療方面還是有一些基本的問題要解決，要不然做的東西就是跟著別人在做。”陳列平告訴第一財經記者。

針對近期美國FDA批準的Car-T新療法，陳列平向第一財經記者表示：“新的概念出現更好，比如細胞治療還沒有在實體上取得很好的效果。這些問題需要一些基本的研究，抗體在免疫治療上面的要求高一些，這個部分時間更長，也有技術上的問題，現在因為有了這麽大的支持和資金的註入，在政府層面肯定會有大發展。”

魯先平告訴第一財經記者：“陳列平早年在抗腫瘤免疫領域取得卓越的成績，現在國內生物醫藥的創業環境比起十幾年前要好得多，過去中國藥主要是以仿制為主。最近這幾年才開始重視原創藥。這個時候華人科學家回國發展，可以說是天時地利人和，趕上了PD-1藥物發展的大潮，是非常好的時機。”

在魯先平看來，陳列平早年在學術方面的積累為他在生命科學方面的成功奠定了堅實的基礎。“陳列平在30多歲的時候就在《CELL》上發文章，很早就得到教授的職銜，他在腫瘤免疫領域早就成為了全球的領軍人物。”魯先平對第一財經記者表示。

目前，中國還沒有正式獲批的PD-1/PD-L1抗體藥物。據第一財經記者了解，已經有施貴寶、默克、恒瑞、君實、信達等5家企業遞交了申請。“我們也很納悶，比如施貴寶這樣的企業在臨床、安全性方面都很有經驗，但到現在還沒有看到有任何一個新藥獲批。”不過，基石醫藥創始人CEO江寧軍對第一財經記者表示，預計很快就會有PD-1/PD-L1抗體藥物上市了。

新藥價值意義大於專利保護

南方科技大學傅新元教授向陳列平提出了一個現實的問題：“現在這麽多做PD-1的企業，它們是否要向您支付專利費？比如百濟神州的王曉東，他如果上市一個新藥，是否要向您付費？這個很重要。”

陳列平曾在私下開玩笑說道：“中國這些做PD-1藥的企業，應該要先準備好律師。”針對傅新元的問題，陳列平說道：“中國現在還沒有公司上市PD-1新藥，還沒有開始賺錢，中國所有的PD-1都還沒有賺錢，沒有賺錢你所有的知識產權保護都不行。你一旦開始賺錢的時候就可以了，我們是有一部分的專利費的。”

不過，陳列平認為，有時候某種療法雖然實際上有專利的保護，但是當一個藥物真正有效的時候，專利保護也不太被人認同。“因為所有的政策並不會因利益而停止。只是說你要尊重發明專利，交錢的計劃，這個是知識產權的一個方面。”陳列平告訴第一財經記者。

他同時指出，如果百濟神州的PD-1新藥上市，可能也需要向他支付專利費。“不過這些企業也在申請自己不同的專利，有一些成功了，有一些沒成功，要看企業受多大的保護。一個藥如果要開始大發展了，是專利保護的開始，這時考慮的是你這個藥是不是更好，而在專利保護期里面要求是另外一回事。”陳列平表示。

從學校到藥廠，從醫生到科學家，陳列平的選擇註定了他的學術生涯高度。不過華人科學家盡管在全球取得驕人的成績，但過去通常單兵獨戰。在這樣的背景下，美國CTS公司聯合中國細胞生物協會為華人科學家頒發了卓越創新轉化獎。陳列平就是第一位獲得該獎項的人物。

針對全球華人科學家還將在哪些領域的創新轉化方面有所突破，陳列平表示：“生命科學是一個非常重要的領域，還有很多研究都沒有進行充分的探討，還有很多重要的領域還沒有崛起或者剛剛開始。”

陳列平舉例稱，比如一些很基本的問題，人為什麽會衰老？如何能改變人的衰老進程？還有些重要的領域，比如怎麽理解人腦的思維過程，或者是人的再生能力。“人的細胞有些是可以再生的，有些則是不會再生的，比如皮膚會不斷地更新，但是有些情況是不能再生的，這些不能再生的情況下遇到疾病，像心臟，心臟是不能再生的。”陳列平解釋道，“一些重要器官不能再生，這些領域還有一些值得我們探討，也是我們想尋求研究的方向。這些其實是很弱的領域，生命科學方面，人們還是很弱。但這些都是非常重要的領域。”