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違規前，這種流產“灰色療法”早陷爭議

河南省人類精子庫。醫務人員查看精子質量。不孕不育人群數量的上升，讓主動免疫療法擁有更大市場，也引發爭議。（視覺中國/圖）

(本文首發於2017年2月16日《南方周末》，原標題《“沒指南、沒規範、沒專家共識” 違規前，這種流產“灰色療法”早陷爭議》）

“淋巴細胞主動免疫”療法，旨在預防習慣性流產，但中西方醫學界對其療效看法迥異。歐美僅限臨床研究，但也有日本、墨西哥、菲律賓等國在開展治療。

這項技術在中國已應用二十年，但處於無人監管的灰色地帶。多方信息顯示，最近通報的一起醫療事故中，5名感染艾滋病病毒的患者接受的正是這種療法。

這一療法在爭議中前行，部分認為其可顯著提高複發性流產婦女的成功妊娠率，部分則認為無效或安慰劑效應更大。

兩次不明原因的妊娠早期流產過後，戴林夫婦來到四川大學華西第二醫院，準備接受一種全新的療法——此前，他一位流產了七八次的同學，在接受治療後，已誕下健康嬰兒。

治療前，戴林前前後後看了兩百多篇國內相關文獻，越看，他越覺得有效性高。

這種名為淋巴細胞主動免疫的治療，是采用丈夫或無關第三者的淋巴細胞，給需要懷孕的女性進行皮內免疫接種，使妻子產生抗丈夫白細胞的抗體和封閉因子，從而最大限度地接納和保護胎兒不被流掉，一般免疫1-4次就能產生抗體直至受孕生子。

這並非是一種新奇療法。早在1981年，美國人Beer及Taylor創立了對原發性習慣性流產的主動免疫療法，一些國內外臨床實踐曾表明，其成功率可達55%-100%。這激發了人們對該療法的不斷探索。

“它基於一種假設，胚胎於母體是一個異物，便會產生封閉抗體，發揮保護胎兒、維持妊娠的作用。理論上，正常妊娠的女性體內應該能檢測出‘封閉抗體’，在同種免疫型複發性自然流產女性中，通常缺乏此種抗體。”北京協和醫院婦產科副主任郁琦告訴南方周末記者，將丈夫的淋巴細胞回輸到妻子體內，也許能事先減少夫妻間細胞的排斥性，從而預防習慣性流產。

這是種從免疫學角度來看待不孕不育的理論。該理論認為，部分患者不孕不育的原因，可能在於丈夫和妻子的細胞的相互排斥性，從而導致胚胎被母體排斥而無法在子宮停留、導致流產，反複流產者被稱為習慣性流產。

戴林並非接受此種療法的第一個患者。這項針對不明原因反複自然流產患者的治療方法，早在國內多家醫院使用。南方周末記者不完全統計，從廣東、河南、四川到山東，從知名三甲醫院到二級、民營醫院，全國目前至少有33家醫院已連續多年使用該技術。

2017年2月9日，浙江省衛計委通報一起重大醫療事故，浙江省中醫院一名技術人員違反“一人一管一拋棄”操作規程，重複使用吸管造成交叉汙染，導致5名患者感染艾滋病病毒。多方消息顯示，感染的5名患者，接受的正是該項療法。

這種從誕生就有爭議的療法，因此再度進入公眾視角，引發醫療界廣泛爭論。

追捧多年後，人們突然意外發現，在中國，這項技術正處於無人監管的灰色地帶，實驗室操作規範、流程、指南……都沒有任何監督。

而在發明該療法的美國，更早已全面叫停。

爭議有效性

“我的妻子已經懷孕七個多月，檢查非常健康。”身為接受治療的一員，戴林毫不懷疑這項治療的有效性。

但中西方醫學界對此卻看法迥異。

事實上，從這一療法誕生開始，就在爭議中前行，部分認為其可顯著提高複發性流產婦女的成功妊娠率，部分則認為無效或是安慰劑效應更大。

支持者眾多。“平均有效率達80%。”上海一家知名三甲醫院的婦科主任告訴南方周末記者，盡管療效顯著，但各家報道的療效差異很大，成功率波動在71%-100%。她也承認，其中療效百分百的報道，病例數只有2到4例，還不是臨床大樣本研究結果，甚至沒有排除胚胎染色體異常對結果的幹擾等因素。所以，“想證實這類免疫療法的確切療效，必須進行嚴格的多中心大樣本臨床隨機對照實驗”。

數據庫顯示，2014年，有美國學者對過去的20項主動免疫療法相關研究（共計834名試驗者）進行綜合分析，“各種形式的免疫療法，和對照組比起來，都沒有顯著增加成功受孕並分娩的概率”。

不過，2016年，上海交通大學仁濟醫院趙愛民團隊對18項主動免疫療法相關研究（13項國外研究，5例國內研究）進行分析，結果顯示，主動免疫治療對於不明原因複發性流產患者是有效的，尤其是在懷孕前和懷孕中使用低劑量淋巴細胞進行治療效果最好。該研究共包含1738名試驗者，治療組739人，對照組999人。

2017年，巴西和澳大利亞學者搜索了過往研究論文，共找到6篇評估主動免疫治療的薈萃研究。其中2篇發現主動免疫治療對於提高成功妊娠率沒有效果。4篇發現對不明原因反複性流產患者有效。研究認為，對經過篩選的孕婦，采用新鮮血液，在懷孕前或懷孕中用足夠濃度的淋巴細胞進行皮下註射是安全的。

華大基因CEO尹燁在看到網上一邊倒的批評後，咨詢了多位臨床醫生並查閱大量文獻發現，主動免疫治療方法與其他免疫療法一樣，有效性差異大，但經過多方求證也確實有很多成功案例。

“我問了很多臨床醫生，有效的占相當比例，不能說無效。”尹燁告訴南方周末記者。

“從國際研究論文來說，沒有證據證實這種方法有用，但也不能說完全沒用。我覺得這種方法很有可能是有用的，但針對什麽樣的患者、能改善多少，還有很多未知因素。”郁琦說，出於這樣的擔心，協和一直沒有進行這項治療。

不過，早在2002年，由於大樣本臨床試驗發現，沒有科學依據表明患者接受治療後流產率下降，美國食品藥品監督局（FDA）叫停了主動免疫治療——僅允許在少數科研機構做臨床研究和試驗。

FDA在其公開信中寫道，1999年7月發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》上的一篇文獻指出，接受這類治療的女性隨後發生的流產率高於未接受該細胞產品治療的女性：接受免疫治療的女性中，31位成功懷孕，成功率36%；接受安慰劑治療的女性中，41位成功懷孕，成功率48%，——兩者對比，不升反降的成功妊娠率引起一片嘩然。

更關鍵的是，FDA提醒，對於使用這些細胞制品的女性來說，藥劑的制備和給藥都可能對受者帶來危險——比如因未經滅菌的細胞制品，感染傳染病。

但中國的一些醫生認為，國外停掉所謂的保胎和封閉抗體治療，最主要是西方醫生傾向自然生育，排斥輔助生育，並不是說他們找到更好的方案而丟棄了這種老舊方案，孕早期習慣流產的治療，本身就非常難。

事實上，在全球範圍看來，除了對此項技術保持謹慎、僅限於臨床研究的歐美地區，日本、中國、墨西哥、菲律賓等國，均在開展這些治療。

“超過七成的日本教學醫院都在開展。”前述婦科主任說，她認為不能一味拿FDA的判斷作為標準，美國對這類技術控制嚴格，且發明人在2006年已去世，沒再繼續研究下去。她認為，中國等地，積極探索這項技術廣泛實施的可能性沒錯。但應向日本學習，盡快制定嚴格的規範及標準化操作流程。

無人監管

“臨床濫用情況確實存在，不管單次流產或其他原因導致複發性流產患者均采用主動免疫治療，不免有過度之嫌。目前亟需嚴格限定適用人群，減少無指征的濫用，規範治療方案。”尹燁觀察發現。

在中國，這項技術已應用長達二十年。

多位醫生回憶，2009年後，它在國內得到大範圍應用。當時，國家尚有《醫療技術臨床應用管理辦法》（以下簡稱《辦法》）管理這類技術。

《辦法》將醫療技術分為三類。第一類、第二類涉及的，是已經成熟、廣泛應用的技術，如血常規檢測、闌尾炎手術等，其應用由醫療機構自主決定。第三類技術，則指涉及重大倫理問題，高風險，安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究進一步驗證，或需要使用稀缺資源的技術。

作為免疫細胞技術，主動免疫療法正屬於第三類。

劉曄律師介紹，按照《辦法》規定，醫生或醫療機構欲將第三類技術應用於臨床病人時，需要遵守的法律程序不少。

第一，如是新技術，首次應用於臨床，必須經衛生部門組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。根據該條款規定，首次應用，即使是臨床試驗，其組織、論證及倫理審查，也應當由國家衛計委負責。第二，如非首次應用於臨床或已通過臨床研究、倫理審查等，醫療機構欲申請第三類技術的臨床應用時，也應經過國家衛計委組建或指定的第三方臨床技術審核機構對該醫療機構的臨床應用技術能力進行審核。第三，對醫療機構的臨床應用技術能力審核通過後，國家衛計委再行審定是否同意該第三類技術的臨床應用。

但事實上，無論是當時頒布法規的國家衛生部，還是現在的國家衛計委，都沒有明確這項技術是否通過了倫理和技術審查，更未確認過任何操作規範和臨床要求。

開展的醫院全靠各自的實踐摸索。

更大的變化出現在2015年7月，為簡化行政許可事項，國家衛計委當時發布了《關於取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》，其核心是建立“負面清單”制度，即將第三類技術分成禁止類、限制類和其他類。

對列入禁止類目錄的第三類醫療技術，禁止醫療機構予以臨床應用；對列入限制類目錄的第三類醫療技術，由醫療機構限制其使用，但應報省級衛生行政部門備案；對於未列入禁止類、限制類的其他第三類醫療技術，取消臨床應用準入審批，由各醫療機構按照《醫療技術臨床應用管理辦法》自行承擔主體責任。

這次改革，細胞移植治療技術成了無需審批即可臨床應用。“故將丈夫的淋巴細胞經處理後輸入妻子體內以治療習慣性流產，在法律上不屬於經衛計委審批才能臨床應用的技術。”劉曄如是判斷。

但“野蠻生長”，讓這項可能有效的技術變得風險巨大。由於缺乏統一的標準、規範甚至醫生的共識指南，連患者戴林在接受治療時，都感到“混亂不堪”。

或許是為了減輕單調重複導致的工作壓力。戴林發現，他所在醫院的操作員並不是檢驗科的醫師，往往由實習的碩士生或博士生代勞。由於經驗不足，一次有位病人做了四次治療，其中兩次，都因操作員找不到血管、插得鮮血淋漓。

“幹活很毛糙，有時連一次性手套都不戴。”對基本醫療知識有所了解的戴林，對此感到不可思議。

風險最大的過程，發生在抗體分離階段。治療時，抽血時是當面用個人一次性針管，但需要1小時左右的抗體血清分離——“這個過程並不公開”。戴林說，分離後，輸入女方血管，也是當面操作，不會出現混用針管。他推測，“（浙江省中醫院）微吸管混用，可能發生在不公開的過程”。

如何規範

無需審批並不意味著這些技術能隨意應用。按照依然有效的衛計委《醫療技術臨床應用管理辦法》，任何一項新技術應用於臨床或上市前，必須經過嚴格的臨床研究和倫理審查，只有其安全性、有效性、倫理性得到國家層面的認可，才能允許上市應用。這和取消行政審批並不矛盾。

“新技術是應該先做臨床研究，但等我們想要管理時，發現這項技術已經完全進入臨床應用，不屬於科研範圍，管理起來很難了。”相關部委的一位官員對南方周末記者表示，他個人認為，這類技術應該允許嘗試，在一段時間後再逐漸規範。

“沒指南、沒規範、沒專家共識。”郁琦評價說。何況，目前很多檢測封閉抗體的技術並不成熟，各地檢測的結果可能不一致，所以對治療的意義不大，就算成功了也並不能確切知道哪種因素起了作用。

“並不是技術本身不好，而是從病人的篩選，到監測指標、適應證以及操作流程都模糊不清。”前述婦科主任說。為開展這項治療，她曾了解過國內大量醫院的治療現狀。“大三甲醫院做得會好一些，一些民營甚至專科醫院會盲目誇大療效和適應證，有的病人明明是染色體疾病，不適合做這類治療，也被推薦做了治療。”

比起一些醫院一次進行三十對夫婦的治療，華西二院則每次都有四五十對甚至更多，即每次將會有一百人參與。

因為溫度和凝血方面的考慮，整個過程必須一氣呵成。如果是14：00開始準備參與治療，女方抗體輸回後基本在17：00後。

因為時間緊張、節奏快，面對大量的候診人群，無論是操作員或患者，每次治療都成了一次耐心的考驗。“（醫患雙方）都感到緊迫和痛苦。”戴林觀察。

僧多粥少。由於各地開展此種療法的醫院數量有限，能做的醫院往往人滿為患。這也為一些醫院亂收費，開了便利之門。

2月10日，一位在2007年接受該療法成功生育的患者向媒體介紹，一個療程分4次治療，每次治療大約花費2萬元，前後兩個療程總共花費16萬。同一篇報道中，另一位婦產科醫生說，一個療程大約在一兩萬。

但南方周末記者發現，在上海的公立醫院，每次治療只需花費200元。而在全國其他地區，一次封閉抗體的治療費用一般在400-500元之間，因地區、醫院試劑或儀器差異而有輕微價格浮動。一個療程四次下來，約兩千元。

“比起試管嬰兒等其他方法，便宜太多了。”戴林覺得很值。

但郁琦表示，即使低廉，這樣的收費可能也不合適。“應該先開展臨床研究，規範操作，而且不能收費。如果臨床研究結論有效，就再進行大面積臨床試驗，最終普遍應用。”

不過，“新技術的嘗試還是應該鼓勵，不能一刀切關停。”他說。

（應受訪者要求，戴林為化名。）