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諾華發現殺死癌細胞的“膠水”

在許多癌癥中都有涉及的磷酸酶SHP2，在遇到一種“分子膠”一樣的新型藥物候選時竟然統統保持“沈默”！這是瑞士制藥商諾華生物醫學研究所在《Nature》上發表的最新研究成果。實驗還證明這些“分子膠”能殺死小鼠體內的人類癌細胞。

磷酸酶是一種在多種細胞信號通路中發揮重要作用的蛋白。過去幾十年，科學家們在磷酸酶上已經花費了無數時間，卻難以開發出以它們為靶標的藥物。諾華科研人員的這項發現，也讓整個醫藥行業振奮。

研究團隊在對SHP2的研究中，鑒定了幾個化合物能夠像膠水一樣，通過粘合這些蛋白質將其“沈默”關閉。通過晶體學和遺傳突變實驗，科學家們發現了一個化合物能夠填補蛋白質靠近鉸鏈處的一個孔，像膠水一樣把所有東西“粘”起來。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上。實驗證明，癌細胞最終消失了。

目前諾華的團隊正在對這種抗腫瘤“膠水”進行優化，從而達到能在人體上試驗的標準。諾華也成為第一個發現能夠阻止這個重要靶標藥物的團隊。

SHP2的重要性是在一個大型的基因敲除實驗中被發現的。諾華的研究人員以390個人類癌癥細胞系為對象，逐一敲除了7500個基因（約三分之一人類基因組），來觀察細胞出現的問題。該研究小組發現了一個驚人的模式：在一個或多個酪氨酸激酶受體有改變的細胞中，SHP2的降低讓癌細胞幾乎“殘廢”，也就是說癌細胞的生存依賴於SHP2。

而最早提出將SHP2作為靶標的科研人員是華人科學家Chen Yingnan，畢業於哈佛醫學院的Chen，在2007年就曾提出：“過去5年里，我們發現SHP2比最初想象的更加重要。”

文章的第一作者，諾華生物醫學研究所分子藥物負責人Pascal Fortin解釋道：“SHP2就像一個鉸鏈一樣工作，當它打開時才有活性，關閉時就喪失功能，於是我們就想如何能夠讓它持續保持關閉。”他還表示，研究團隊開始將目光投向SHP2不同的構象，琢磨它的鉸鏈結構。

據諾華方面介紹，這項發現具有治療各種難治性血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，可能影響相關的腫瘤免疫學領域，因為有一些證據表明SHP2可以調節免疫功能。

諾華內部人士：抗心衰藥物最快明年在中國上市

面對仿制藥的激烈競爭，全球制藥巨頭諾華開始加大原研藥銷售力度。

總部位於巴塞爾的瑞士制藥企業諾華去年推出兩款原研藥，其中包括一款治療心力衰竭（以下簡稱“心衰”）的重磅新藥Entresto。不過這款被認為可能是諾華歷史上最重要的一款藥物上市以來銷售並不理想，上一季度銷量僅為3200萬美元。為此，諾華開始加大銷售力度。

根據瑞士信貸預計，諾華今年年底前將把銷售人員數量增加1200名，為該藥物投入的支出成本將增加2億美元。諾華全球CEO Joe Jimenez在接受彭博社采訪時稱：“考慮到這款藥物對諾華長期增長的重要性，我們必須繼續增加投入。”

此前，諾華治療白血病的藥物格列衛(Gleevec)由於價格過高，在美國受到來自仿制藥的嚴重競爭壓力。在此情況下，諾華寄希望於去年上市的兩款原研新藥，一款是治療銀屑病的藥物Cosentyx，另一款就是治療心衰的藥物Entresto。諾華預計Entresto最終將為公司帶來每年超過50億美元的收入。不過彭博社報道稱，該藥物2016年產值可能僅為2億美元。此外由於在Entresto上的投入過大，諾華今年財年的利潤將受到顯著影響。

不過Entresto在中國上市的時間表目前尚不明朗。諾華內部人士向第一財經記者透露：“Entresto在中國的臨床試驗已經完成，只等有關部門審批，預計最快明年上市。”

統計數據顯示，中國心衰病人數量超過1000萬，一旦Entresto獲批進入中國，市場潛力巨大。不過Entresto在中國的定價也引起高度關註。有資料顯示，Entresto每片價格12.5美元，每年每位患者需花費近5000美元購買，大幅高於普通心衰藥物的價格。但根據其臨床療效，專家認為這個價格物有所值。

彭博援引Jimenez言論表示：“一款產品剛推出時候支出高昂是很正常的，符合產品的曲線規律，幾年後支出成本就會明顯下滑。”今年以來，諾華股價已經累計下跌近20%。他還就有關中國和美國高昂的藥物價格做出回應：“創新藥是有優勢的，因為長期總是有回報的。”這也符合諾華在中國的研發戰略——研發符合中國國情的創新藥。

今年6月，諾華投資10億美元的位於上海的研發中心正式啟用，該研發中心將重點研發中國常見病藥物，包括治療癌癥、心血管疾病以及糖尿病的藥物。上海研發中心是規模僅次於瑞士巴塞爾和美國馬薩諸塞州劍橋的諾華全球第三大研發中心，共有1300名員工。

創新越來越受到中國政府的鼓勵，包括在稅收等方面的減免政策，且中國消費者在健康方面的支出也在逐年增加。Jimenez表示：“諾華在中國的研發投入高於任何競爭對手。我們希望上海能夠成為我們新藥研發的又一大陣營。”

諾華的中國研發中心將致力於肺癌、肝癌和胃癌等中國高發癌癥的藥物研發。在這些領域的新藥研發成果也有望鎖定未來幾年諾華在中國這個全球第二大醫藥消費市場的地位。Jimenez表示，希望依靠創新藥來驅動中國市場增長。

對於全球市場的增長，諾華未來將會尋求更多的收購機會。Jimenez曾表示：“我們尋求規模在10億至50億美元的收購，收購領域會集中在制藥、腫瘤、眼科和仿制藥。”不過，他不認為中國目前有合適的收購標的。