藥審逼迫“曲線救國” 藥價虛高被指是“偽命題”

藥審逼迫“曲線救國” 藥價虛高被指是“偽命題”

第一財經日報 王蔚佳 2015-03-05 06:00:00

“現在主流媒體還在講藥價虛高，我覺得這個不能籠統而論，要充分調研有哪類高哪類低，現在的情況是我們很多藥的價格都已經虛低了。”代表委員呼籲加快醫療體制機制改革。

藥審改革一周年：“解綁”研發與生產，一家企業即省5億

藥品審評審批制度改革一年之後成效初現。隨著藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder，MAH）的落地和仿制藥一致性評價制度的推行，中國藥品領域正悄然發生著變化。所有這一切改革的最終目標都是要提高中國藥品的質量。

一家申請試點的某生物制品企業測算，一旦實施MAH制度，將為該公司節省約5億元人民幣的建廠成本，預計產品上市時間可縮短3~4年。

“過去一年中國醫藥行業整體政策環境有了明顯改善，MAH試點等改革舉措對醫藥行業產生了積極而深遠的影響。中國醫藥產業具備了良好的創新勢頭，醫藥創新生態系統已經初步形成。”麥肯錫全球副董事合夥人陳波今年1月在蓋茨基金會舉辦的“醫藥研發的全生命周期”研討會上表示。

藥企的春天來了

2016年12月23日，山東省齊魯制藥有限公司研發的抗腫瘤新藥吉非替尼片劑，經國家食品藥品監管總局批準取得上市許可持有人文號，成為我國首個MAH試點品種。

2017年1月12日，國家食藥監總局批準齊魯制藥(海南)有限公司生產的吉非替尼片、上海迪賽諾生物醫藥有限公司生產的依非韋倫片以及成都倍特藥業有限公司生產的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片均為國內率先仿制成功的藥品，與原研藥的質量和療效基本一致。

2015年8月9日，國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發﹝2015﹞44號)，明確了5項主要目標，包括提高審評審批質量、解決註冊申請積壓、鼓勵研究和創制新藥、提高審評審批透明度等，以及提高藥品審批標準、推進仿制藥質量一致性評價、加快創新藥的審評審批、開展MAH試點、落實申請人申報主體責任等12項具體任務。

由此，我國藥品醫療器械審評審批制度改革的大幕正式拉開。

“藥品改革的44號文發布，對生物醫藥產業來說是一個跨時代的改革意見，圍繞質量的主線，一手抓新增(推進藥品上市持有人制度改革)，一手抓存量(仿制藥一致性評價)，一手抓基礎性改革(加強臨床實驗規範)。企業都在歡呼，春天來了。”上海市食品藥品監督管理局副局長陳堯水1月在接受國家食藥監總局媒體采訪團采訪時表示。

三個層次布局醫藥創新

2016年10月，麥肯錫發布《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》報告，稱：“中國醫藥產業目前仍然是以仿制藥生產為主。過去十年醫藥產業年均15%以上的高速增長，主要得益於人民生活水平提高而釋放的健康需求和醫保覆蓋，而非產業結構升級所致。如果不能在今後十年調整醫藥產業結構，建立起創新產業鏈，中國醫藥產業的發展將後勁不足。”

要改變當前生物醫藥行業的現狀，中國需要在三個層次的醫藥創新上布局：原始創新、漸進性創新和精益仿制。

“原始創新依然是全世界最難的，這需要大量基礎知識的支持，中國還有很多不足。在已知靶點的跟隨式研發也不容易。相對前兩者，仿制藥一致性評價相對容易，但是對中國來講仍然是大的挑戰，因為還需要在藥品質量上有一定程度的提高。”中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(RDPAC)科學與藥證事務部高級總監閆慧表示。

推行仿制藥一致性評價

當前中國18.7萬個藥品批準文號，其中12.1萬種化學藥品中96%是仿制藥，精益仿制無疑是提升中國藥品質量最快的一個捷徑。

“與原研藥相比，仿制藥價格低廉，受到消費者歡迎。但是，中國的藥品審批僅進行‘質量標準’控制，未進行生物等效性驗證。也就是說，大部分仿制藥僅是化學成分相同，臨床有效性是否等同不能保證，造成大量‘合格的無效藥’占據仿制藥主體。國際上對產自我國的仿制藥基本不認可。”一位藥品行業專家曾對第一財經記者表示。

國務院研究室綜合司巡視員範必在其《中國藥品監管體制改革研究報告》中提到，大量存在質量安全風險的仿制藥、中成藥甚至假劣藥品，通過地方保護、商業賄賂、虛假廣告等不正當手段進入正規渠道，包括進入國家基本藥物目錄和醫保報銷目錄。部分產品為了中標，價格降到成本之下，藥品質量缺乏保障。而療效確切、經過嚴格科學驗證的藥品，如不適應醫藥行業的“潛規則”，很難推廣應用。因此出現了“劣藥驅逐良藥”的現象，浪費了大量的醫療支出。

2016年3月5日，國務院辦公廳在《關於開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》中指出，289個國家基本藥物目錄中的仿制藥，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再註冊。通過一致性評價的藥品品種，社會保障部門將在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購並在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，衛生計生部門在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

“上海是仿制藥文號最多的地區之一，國有企業承擔了2/3的任務。在第一批289個品種中，上海涉及204個品種、685個批準文號，目前，已經有461個批準文號、47家生產企業開展了仿制藥一致性評價。”陳堯水表示。

上海醫藥執行董事、總裁左敏介紹，除了對基本藥物目錄中的產品進行一致性評價，還要對此外的重點品種按照市場容量、毛利率等因素進行優先級排序，整體規劃、分批立項、分步實施，其中有38個目錄外產品、11個短缺產品、4個同步進行美國仿制藥申報。

為了配合改革，江蘇省也陸續出臺了相關的措施。“改革文件下發後，我們就組織相關培訓，承辦國家總局第二期仿制藥質量和療效一致性培訓班，培訓800余人，同時做好了一次性進口審批工作。目前已辦理一次性進口審批493件，平均每件辦結時間15個工作日，在國家要求的289個基藥一致性評價中，江蘇118家藥品生產企業的181個品種，共1121個藥品批準文號。其中，已開展評價研究的有60家企業、99個品種、約200個藥品批準文號。目錄外品種，已開展評價研究的有129個藥品批準文號。”江蘇省食品藥品監督管理局藥品註冊管理處處長王宗敏表示。

臨床試驗機構短缺

在仿制藥一致性評價的推進中也存在難點。陳堯水表示，當前第一座大山是產品註冊，另一座是臨床試驗機構短缺。“上海有44家臨床機構，但能做生物等效性的只有一半。上藥集團和8家三甲醫院簽訂協議，保證臨床試驗研究的推進。”此外上海加強了職業化的審評核查隊伍，實施科學監管，新組建上海藥品審評核查中心，同時給予了編制。

揚子江藥業的劉秀霞對第一財經介紹稱，揚子江藥業擁有基藥目錄中的24個品種，已經啟動了13個進行仿制藥一致性評價，目前涉及品種總計34個。

“已產生費用3000萬元以上，每個項目要500萬元左右。由於臨床資源緊缺，臨床研究價格飛漲，且對於部分性質較為特殊的品種，臨床單位承接意願淡薄，希望從政策方面給予支持，盡快出臺緩解臨床資源緊張的配套政策，合理規範臨床費用。”劉秀霞表示。

目前，全國只有約500家醫療機構具備相應資格，但臨床試驗這一關卻是一致性評價不可繞過的步驟。

“臨床研究是中國現階段創新藥研發的主要瓶頸，挑戰集中表現在臨床試驗質量參差不齊、數量偏低以及高水平臨床試驗機構資源緊張，同時中國臨床科學發展整體水平比較落後，對疾病機理和轉化醫學的深入研究與領先國家有較大差距。”陳波表示。

“確實存在一個臨床試驗機構不足的問題，一家醫院一年也就做10~20個品種，因為臨床試驗需要每天抽血、給藥，程序比較麻煩。但是國家已經擴增了新的可以做試驗的臨床醫療機構名單。”上述藥品行業專家表示。

藥品研發與生產不再“捆綁”

在推進仿制藥一致性評價的同時，國家食藥監總局推出了MAH制度，科研人員心中的一塊石頭落地了。

MAH制度是國際普遍實行的藥品管理制度，通常指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得藥品上市許可批件，對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度。

在MAH制度出臺之前，中國很多新藥研發者要麽自己建藥廠，要麽把自己的成果賣掉。

“科研機構和科研人員有了更多選擇，而不是只能賣青苗。”中國科學院院士、上海藥物研究所學術委員會主任丁健說，有了MAH制度試點，研發人員的積極性明顯提高。同時，作為國內科研成果產出大戶的上海藥物所與企業之間的合作模式也更加豐富。

“我們開發的模式和別人不一樣，研發都是合作，例如和中國科學院上海藥物研究所、藥明康德技術平臺合作，整個研究做得非常順利。兩年前心里比較不踏實的地方，就是生產這塊怎麽辦。MAH就是為創新型企業量身定做的。抓住源頭創新、把生產等後續環節有效地通過合作完成。”華領醫藥技術(上海)有限公司總經理陳力在接受第一財經采訪時表示。

再鼎醫藥創始人、首席執行官杜瑩在接受采訪時表示，MAH讓企業能把自己的精力和資源都放在臨床和臨床前研究。同時還節約了很多土地資源。如果每一個藥建一個廠，生產都是不飽和的。

明細MAH各環節責任

2015年之前，我國藥品批準文號只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業。隨著我國市場經濟體制逐步完善，醫藥產業創新研發能力不斷增強，在公眾對安全、有效和可及藥品的需求不斷增長的情況下，這種“捆綁制”註冊管理的弊端日益凸顯。

MAH試點讓藥物研發和生產不再“捆綁”，中國的藥品生產進入“委托”時代，而這也與歐、美、日等藥品產業發達地方通行的做法一致。作為試點城市之一，上海在第一時間制定形成上海的實施方案，並同步發布相關政策解讀和辦事指南，優化受理流程，加強企業服務。還對接國際通行做法，引入社會第三方，建立政府專項資金加保險賠付的全新風險救濟模式。

“上海作為試點城市，2012年就推進了這一制度，率先在全國發布了實施意見和辦事指南。”陳堯水表示，其次上海做了全國首創的風險救濟基金+保險的制度，張江管委會出資5000萬元進行風險救濟，鼓勵大家參與試點，如果參與試點，給予企業40%的投保補貼。同時成立了創新藥物初檢聯盟。把創新研發的企業、跨國企業搭建一個平臺，促進大家結對試點。目前9家申請人、13家受托生產企業、15個品種已經結對試點了。

“目前，上海市共收到25個申請參加試點的申報資料，涉及15個品種，其中6個品種為具有自主知識產權的一類創新藥物。”上海市食品藥品監督管理局局長閻祖強說，而據其中申請試點的某個生物制品企業測算，一旦實施MAH，將為該公司節省約5億元人民幣的建廠成本，預計產品上市時間可縮短3~4年。

對於藥品開發者來說，MAH還具有另外一層深意。在MAH之前，很多藥品的科研成果需要代加工，導致糾紛不斷。“我們也跟代加工企業有過糾紛，因為一批貨冷鏈斷裂，導致他們認為貨報廢不能要了，要我們賠償，目前還在扯皮沒解決。”無錫藥明康德生物技術有限公司首席技術官陳智勝在接受采訪時表示。

王宗敏表示，“完善MAH制度，還要對藥品上市以後的安全問題進行責任劃分，落實企業主體責任，明晰各個環節主體所在。生產環節的問題受托企業要負責，流通環節流通企業要負責，都要明晰，下一步要出相關的模板，申報時不能盲目。一旦上市後，監管制度要進行相應的改革。”

藥審改革進入攻堅期 食藥監總局今年打算這麽幹

為了解決缺醫少藥的現狀，醫藥產業一直走在一條長期粗放式的發展道路上，監管、產業等各種矛盾積累已久，牽一發而動全身，但是國家食藥監總局還是展開了這場改革。

“隨著改革工作的全面鋪開，觸及到企業、醫療機構以及地方等多方面利益格局的調整，一些問題也突顯出來，藥品監管領域矛盾積累已久，制約因素比較複雜，改革的難度進一步加大。”國家食藥監總局副局長吳湞在3月23日召開的2017年“全國藥品註冊管理工作會議”上表示。

這場藥審之改啟動於2015年。

2015年8月，國務院印發了《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確了提高審評審批質量、解決註冊申請積壓、提高仿制藥標準、鼓勵研究和創制新藥、提高審評審批透明度五大改革目標，全面對藥品審評審批制度體系動刀。

但是隨著改革的推進，凸顯的既有“硬骨頭”，又有“急流險灘”，面臨的困難可能比預想的還要多，改革逐漸步入攻堅期和深水區。

進一步疏堵：引進人才 購買服務

“過去從報上去到拿到生產批件需要4年，現在18個月就可以拿到生產批件了。”上海醫藥的人士表示。

藥品註冊申請積壓，“壓”的不僅僅是審評審批人員，還有企業家和患者。每晚一天都會影響這款藥品上市之後的利潤收入，同時也是對生命的消耗。

經歷了一年多的藥審改革究竟取得了怎樣的效果，最直觀的就是積壓的藥品註冊申請消化得如何了。截至2016年底，待審評的藥品註冊申請數量由2015年積壓最高峰時的22000件減少到近8200件，完成了2016年底將藥品註冊申請積壓存量減少到10000件以內的目標。與此同時，目前，中藥民族藥各類註冊申請已按時限審評，化學藥和疫苗臨床試驗申請已基本按時限審評。

但隨著仿制藥質量和療效一致性評價的推進，更多的藥品審評審批又將蜂擁而至，一邊是尚未消化完的積壓，一邊是即將蜂擁而來的一致性評價的註冊申請，這條道路或又將開始擁堵。

“我們整個審批審評中心的力量還不夠，捉襟見肘。他們很努力，很辛苦，也面臨很多的壓力。2014年藥審中心只有100多人，到2016年已經有600人，現在我們希望2020年要達到1000人，如果再招不到人，我們就去購買服務，只要有人，我們的審批速度就能上去。”吳湞表示，“我們要繼續增加藥品審評技術人員，特別是加大臨床審評員招聘力度，引進國內外高層次人才，建立審評科學家團隊，適應醫藥產業創新發展新常態需要。”

政府購買服務依然是今年推行藥審改革的工作之一，賦予審評機構相對靈活的人事、勞資、財務管理權，使藥品審評機構充滿活力。

國家食藥監總局藥審中心主任許嘉齊表示，“今年就可以購買服務，三個部門試點，我們是其中之一。另外，我們總說要向國際藥品審評看齊，了解一下美國食品藥品監督管理局(FDA)的方式，這次我們將向美國FDA引進高年資的臨床審評的首席科學家，包括藥理毒理審評力量，引入一個小團隊。”

“目前我們的註冊申請的鏈條很長，從受理、檢查、審批、審評，從縣市到省里再到國家，每個環節都增加了協調的成本。我們必須要進行改革，特別是改革受理模式，這項是改革意見中的一項工作。”吳湞一句話道破了註冊申請積壓存在的核心問題。

此外他強調，改革受理模式，必須要啟動電子通用技術文檔(eCTD)系統建設，提升信息化水平，而這也是接軌國際的一條通道。制定藥品註冊電子提交技術要求，爭取盡快實現化學仿制藥按新系統的要求實行電子申報和審評，實現境內外企業申報技術要求和格式要求基本一致，進一步提高審批效率。

為一致性評價解結：啟動臨床試驗機構備案制

2016年，中國開展了仿制藥質量和療效一致性評價，但是在一致性評價的路上，藥企面臨的不僅是一個品種近千萬的評價費用，更糾結的是找不到參比制劑和臨床試驗機構。

“2016年臨床試驗批件批的很快，但是做一致性評價的臨床試驗審批或將以千和萬來計數，臨床試驗機構不足的問題十分突出，同時目前參比制劑備案急劇增加，已經形成了堰塞湖，哪些可以，哪些不可以，大家等待答複。”吳湞表示。

面對當前的困難，吳湞開出了藥方。

他表示，“現在有400多家臨床實驗機構，100家正在審批，未來有將近600家臨床實驗機構，而且也放開了港澳臺的醫療機構加入到臨床實驗機構里面來，啟動臨床試驗機構備案制，不再審批。也歡迎院校、研究機構都可以加入到BE(生物等效性)試驗中來。同時，為了解決仿制藥找不到參比制劑的問題，今年將啟動建立上市藥品目錄集。”

吳湞表示，企業普遍反映醫療機構不願承擔BE試驗，即使意願開展試驗，費用也高得驚人。BE試驗是一致性評價的金標準，除部分藥品可用體外溶出豁免BE試驗外，其余均應開展BE試驗，為了解決BE試驗基地問題，總局正在研究，在充分利用好現有臨床基地的基礎上，放寬一致性評價的臨床試驗問題，必要時可以啟動修法程序，對《藥品管理法》的個別條款進行修改。

同時，為了擴大臨床試驗的資源，國家食藥監總局將協調相關部委落實相關鼓勵政策，為企業打開狹窄的臨床試驗通道。

吳湞表示，“臨床試驗由過去的審批制度改為備案制。我們不搞批準，搞備案，不搞認證，搞檢查。我們要投入到臨床試驗的核查中。要保護受試者，讓受試者有尊嚴，不受傷害。”

而參比制劑的情況則更為複雜，有的在國內上市，有的未在國內上市，有的原研已經停止，有的找不到原研是誰。即使選擇國際公認的藥品作參比制劑也有一個標桿問題。企業對參比制劑的選擇比較迷茫，對此，國家食藥監總局公布了一批參比制劑的品種，後續還要繼續公布。

“我們要建立我國的上市藥品目錄集，也就是大家所稱的“橙皮書”，這個制度我們過去沒有，現在必須要建立，這是一項迫在眉睫的工作。我們要借鑒國際通行做法，結合中國的國情，把新註冊分類後批準上市的新藥和仿制藥及其參比制劑信息、通過仿制藥質量和療效一致性評價的品種及其參比制劑信息對外公開，引導和鼓勵仿制藥有序研發和申報註冊。”吳湞表示。