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一顆還未取得藥證的肝癌藥，竟吸引超過600億元資金瘋狂追逐；然而，一份「期中分析」報告，一針刺破這場台灣生技大夢，從此，連續12根跌停板，終結了這場各方人馬穿梭其中的大戲。 《今週刊》抽絲剝繭，揭露基亞話術背後的真相。 製作人‧劉俞青 撰文‧賴筱凡 研究員‧蔡曜蓮一份在七月二十八日半夜悄悄發佈的肝癌新藥PI-88三期試驗「期中分析」報告，數字不如預期的結果，卻引爆台灣生技業的大「核爆」，不只基亞連續十二個交易日都跌停鎖死，市值蒸發超過三百億元，其他生技股也跟著被拖累。 八月七日，也是基亞連續苦吞九根跌停之後，基亞董事長張世忠選在台北南港辦公室，找了媒體私下會面，就為了宣佈重要訊息：基亞旗下子公司基亞疫苗決定引進策略性投資人，而這個策略投資人正是聯電持股三四％的迅捷投資公司。 消息一出，市場一片譁然。引人關注的不只入股時間點敏感，溢價幅度也驚人。由於基亞疫苗甫於六月十八日以每股十八元進行現增，相隔僅五十天，迅捷便以每股三十元取得基亞疫苗八％股權，溢價幅度高達六七％。 當晚，台灣資本市場傳言四起，聯電此舉到底為誰解套？才會選在基亞最危難的時刻，挺身表態支持，希望用利多消息來強化投資人對基亞的信心，外界都很好奇。 對此，聯電相關人士一口咬定，純粹只是看好蛋白質疫苗前景，才會投資。 事情演變至此，基亞風暴的受關注程度，被推上了最高點。股市各方勢力覬覦，再搭上澳洲國際藥廠與名醫光環，居然吹出基亞多達六百億元的大泡泡，到底基亞是怎麼樣的一家公司？PI-88又是怎麼樣的一顆藥？故事得從澳洲藥廠普基（Progen）開始說起。 一直以來，基亞手上的肝癌新藥PI-88，技術母公司源自於普基。多數投資人以為，普基是澳洲、美國都有掛牌的上市公司；然而，普基卻是不折不扣的台灣公司，不只一手操刀普基轉型的是台灣人，攤開普基前三十名大股東名單，超過半數股權也都由台灣人所持有。 疑點一：與澳洲買家關係？ 兩公司交叉持股 張世忠還當過普基董事普基原本是一家工業上市公司，後來被旅澳華僑張榮基與當地台灣人合資買下，將普基轉型成為新藥公司。當時，普基最重要的產品就是自澳洲國家醫學院技轉來的一款新藥，也就是後來基亞的肝癌新藥PI-88。 由於新藥開發耗資費時，當時PI-88才剛展開一期臨床試驗，亟需人力、資金，張榮基遂返台募資、找人，才與云辰董事長張姿玲夫婦一拍即合；不只找來大同、力麗、幸福水泥一起投資六．五億元，張姿玲還說服原是慈濟大學醫學系系主任的哥哥張世忠加入。 普基將PI-88專利賣給基亞，轉由基亞負責進行PI-88二期臨床試驗，並以此換得基亞二○％股權；另外，若試驗成功，基亞可享有PI-88銷售的一五％權利金，基亞也以策略結盟的方式，成了普基最大股東，持有超過一三％股權。 按照交叉持股的情況來說，普基與基亞算是母子公司，兩家公司董事長同為張榮基，張世忠甚至還出任普基董事。直到○二年，基亞準備登錄興櫃，基於利益迴避原則，張榮基辭去基亞董座，一度還請來海基會前董事長江丙坤短暫出任董事長，最後才由張世忠接手。 隨著基亞二期臨床試驗耗時多年，張世忠對外也鮮少再主動揭露這段歷史，但這段期間，普基一直是持有基亞兩成股權的大股東，而張世忠也出任普基董事。 ○七年，基亞完成二期臨床試驗，普基決議以十億元買回PI-88專利權，自行完成三期臨床試驗，並出清手上基亞持股，張世忠才辭任普基董事與經理人，基亞持有的普基持股也降到只剩二．○三％，並保有未來PI-88上市銷售的一五％權利金。 光靠這筆交易，就讓基亞在興櫃疲弱不振的股價，短短兩個月內，從二十元急漲到七十二元，讓投資基亞多年卻看不到成績單的股東們，以為真的盼到春天來臨。 疑點二：新藥能賣到全球？ 臨床只做台、中、韓 進不了歐美若你以為基亞與普基的關係，到這裡雙方各取所需就畫下句點，那可就錯了！由於普基三期臨床試驗進行不如預期，病患收案進度大幅落後，逼得基亞不得不要求普基將PI-88三期試驗交由基亞完成。至此，基亞才又重新拿回PI-88主導權，張世忠還對外宣稱，「普基是以嫁女兒的心境，深信基亞會是PI-88的最好歸宿」。 兜了一大圈，從澳洲、台灣，澳洲又回到台灣，外界看似遠在澳洲的專利買家，其實都是關係深厚的自家人。 基亞股價最高漲到四七九元，最重要、也是唯一的核心價值就在於肝癌新藥PI-88。儘管張世忠從普基拿回專利後，宣稱基亞將握有更完整權利，可在全球進行三期臨床試驗；但開發了四年，基亞只拿到台灣、中國和韓國三地區的三期臨床試驗核准。 新藥研發最關鍵、被視為全球藥證指標的美國食品暨藥物管理局（ＦＤＡ），卻只見基亞於一○年提出申請，遲遲未見核准三期臨床試驗下文。對此，基亞財務長歐朝銓澄清，「基亞確實有向美國ＦＤＡ遞件，但考量歐美人種不同，故轉為聚焦亞洲市場。」基亞對外宣稱「PI-88在一二年獲得美國ＦＤＡ孤兒藥資格認定」，可是生技業內重量級大老炮轟：「有孤兒藥資格與核准做三期臨床，根本是風馬牛不相及的兩件事！」歐朝銓解釋，基亞從未宣稱取得孤兒藥資格就等於三期臨床試驗核准，若造成投資人誤解，未來針對訊息揭露會有調整空間。但一般人不易辨別兩者差異，許多投資人誤以為，基亞手上已經握有全球藥證的入場券，甚至還估計這顆藥的「全球市場價值」。 疑點三：誇大新藥收益？ 即使拿到藥證 後續投入的資金更多張世忠還屢屢拿德國藥廠拜耳手上的肝癌標靶用藥蕾莎瓦（Nexavar）做對比，點名PI-88的最大競爭對手就是蕾莎瓦。然而，台灣工銀投顧協理羅敏菁就指出，「蕾莎瓦在○七年就拿到美國ＦＤＡ與歐盟藥證，還在全球銷售，用途是末期肝癌殺掉癌細胞的標靶藥物。」可是，不僅美國ＦＤＡ、歐盟尚未核准PI-88三期臨床試驗；就連PI-88的用途也是在於肝癌術後預防復發的藥物，屬於「輔助藥物」，根本無法與蕾莎瓦相提並論，羅敏菁更用「完全是不同跑道的兩種藥」來形容。 「拿蕾莎瓦的價格、市場來推估基亞，根本是誇大了好幾倍。」追蹤生技業多年的分析師說，電視上的投顧老師不斷用蕾莎瓦來對比PI-88，還說如果一顆蕾莎瓦健保藥價高達一千多元，一個月用藥就要三十萬元，全球七十萬名肝癌病人，只要PI-88拿下一成市場，以每年病人用藥費用約五十萬元來推估，一年就有三五○億元的營收。 「這種說法根本不負責任，即使明天就發藥證給基亞，再給它三年時間，稅後ＥＰＳ（每股純益）也賺不到三元。」生技業內重量級大老不諱言，三期臨床試驗完成、拿到藥證後，上市銷售的行銷費用要花的錢更多，絕非拿到藥證就等著收錢。 疑點四：期中分析一定過？ 想抄捷徑拿藥證 卻低估分析難度面對此一質疑，歐朝銓喊冤，生技新藥研發風險大，股價波動也高，著實無從針對每位投顧老師的說法澄清。 這兩年，基亞與張世忠家族大幅買進普基股權，看準的就是PI-88若能成功上市，普基將分得六％至一二％的權利金，市值卻僅一千一百萬美元，對比基亞市值高達六百億元，顯然不相對稱。 至於這次讓基亞泡沫「爆破」的主因──也就是難看的「期中報告」成績，某位生技業重量級大老直言，「基亞股價漲到四百元、市值膨脹到六百億元，公司迫不及待做『期中分析』，想告訴大家，如果期中分析數字很漂亮，基亞不用做完三期臨床，就能直接拿著『期中』數字去申請藥證；但他沒告訴投資人的是，全球靠著期中分析就拿到藥證的公司，可能五根手指就數得完。」期中分析數值揭曉的那晚，張世忠面對媒體詢問，也間接承認自己的「迫不及待」。他說：「期中分析並不一定要公開，但考量到三期臨床時間可能長達四、五年，花費太大；加上股東也很期待，才會決定用期中分析來縮短臨床時程和取得藥證時間。」「誇大」話術成了裹著蜜的劍，張世忠的醫師專業背景又加深了投資人的信賴，搭配股市大戶的「全力支持」與投顧名嘴的「大力喊盤」，讓基亞股價直奔四七九元。直到「期中分析」放榜的當天，多數人都還深信著，基亞新藥夢實現的那天會到來，而且會更早到來。 只是，他們沒料到的是，「期中分析」數據完全低於預期，基亞股價提前宣佈「氣爆」。當國王的新衣褪去，再度印證股市裡血淋淋的一面：沒有基本面支撐的公司，終究難逃市場長期的檢驗。 基亞 董事長：張世忠 資本額：13.9億元 近三年營收與獲利 營收 （億元） 淨利 （億元） 2014Q1 0.86 -1.18 2013 0.73 -4.02 2012 1.34 2.69 2011 0.75 -1.92 一個新藥美夢 讓股價暴起暴落 ── 基亞近年股價走勢與大事紀 起步 2010/06/30 股價：25.36元 重新取回三期臨床試驗開發等完整權利 哄抬 2012/04/11 股價：66.6元 基亞宣佈，PI-88獲美國FDA認定，取得美國孤兒藥認定，市場開始預測PI-88的市場規模高達數百億元。 2012/05/30 股價：61.5元 傳言，市場主力在此階段介入，股價急漲。 急漲 2013/12/30 股價：199元 達到三期臨床試驗收案目標。張世忠表示３年內基亞將成為一個有６家掛牌公司的全方位生技集團。 2014/03/17 股價：247.5元 傳言市場另一派主力在此階段強力介入，股價再度上攻。 2014/05/07 股價：443.5元 宣佈將進行期中分析。 2014/07/24 股價：459元 傳Biogen將以100億美元收購。 暴跌 2014/07/28 股價：407元 期中分析公佈，不如預期。 2014/08/07 股價：229.5元 泛聯電集團宣佈買入基亞子公司基亞疫苗8%股權。 揭開基亞漂亮話術 背後的祕密── 基亞遭外界質疑的言論與說明 遭質疑言論 為何已向FDA申請三期試驗，卻不說是否核准？ 基亞於2010年8月向美國FDA提出PI-88抗肝癌第三期全球臨床試驗的申請，卻未有下文說明是否通過。 基亞說明 確實有向美國FDA申請三期臨床試驗，但考量歐美人種不同，加上八成肝癌病患集中於亞洲，因為公司策略轉向聚焦亞洲臨床試驗，遂無再更新進度。 遭質疑言論 為何聲稱與普基非關係人，卻持股普基近３成？ 早期張世忠曾出任普基董事，雙方並交叉持股。後來基亞掛牌時，稱雙方非關係人，2013年基亞卻持股普基近３成。 基亞說明 目前基亞確實持有普基３成股權，但係因考量PI-88三期試驗即將完成，普基將為基亞生產PI-88，因而參與普基增資。 遭質疑言論 為何取得歐、美孤兒藥資格，卻不說三期試驗未核准？ 基亞於2010年6月與2012年4月，分別獲得歐盟與美國FDA孤兒藥資格認定，但取得孤兒藥資格乃須進行三期臨床試驗，基亞未提及歐美三期臨床試驗仍未獲准。 基亞說明 取得孤兒藥資格確實不等於獲得三期臨床試驗核准，這部分資訊未來會再揭露得更完整。 遭質疑言論 為何敢說全球市佔率可達６成？ 基亞稱PI-88最大競爭者來自拜耳藥廠蕾莎瓦，因此，全球市場規模，每年達19億美元，預估市佔率達6成。但蕾莎瓦已取得歐盟與美國FDA藥證，並在全球90多個國家核准上市，而PI-88只獲台、韓、中國核准三期臨床試驗。 基亞說明 基亞握有PI-88全球銷售權，目前三期臨床試驗確實聚焦於亞洲市場；惟全球八成肝癌病患集中於亞洲，因此初估將可涵蓋大部分市場，未來歐美部分將採取授權方式。 遭質疑言論 為何才剛收完病人，一年就能拿藥證？ 基亞去年底對外公告，已達成預定500名病人收案目標，如試驗結果符合預期，最快將於2014年申請藥證。但此前提為「期中分析」數據過關，才得以於今年申請藥證。 基亞說明 由於台灣TFDA已展開審查，所以，當時進度估計確實是以「期中分析」數據過關的假設為前提。 整理：賴筱凡 「期中分析」沒過 該怎麼辦？ 這次的基亞三期臨床試驗「期中分析」未過關，就像一個學生只考了59分，按照新藥臨床試驗規定，未來基亞「期末分析」要過關，不只要考60分，還要比60分更好，達到期中數值的兩倍才算過關，因此PI-88在期末分析要順利過關的難度更高了。 原來，澳洲買家是「自己人」──基亞、普基交叉持股、專利權交易歷程1998 普基董事長張榮基返台募資。 1999 基亞成立，普基以20%技術股成為基亞原始股東，由張榮基出任董事長。 2002 基亞持股普基13.3％，成為最大股東，兩家公司交叉持股。 為迴避利益衝突，基亞董事長改由張世忠出任。 2007 普基以10億美元向基亞買回PI-88專利權，並進行三期臨床試驗。 2010 基亞又取回PI-88全球三期臨床試驗專利權2013 基亞、子公司TBG與張姿玲、黃子亮夫婦持有逾28％股權，成為普基最大股東。 整理：賴筱凡 這些基金持有基亞 災情慘重── 截至今年6月底持有基亞的基金與近日跌幅 基金 佔基金 淨資產 比率（％） 持有基亞 股數（千股） 7/25至今 跌幅（％） 寶富櫃 6.00 64 7.80 新光店頭 7.78 125 6.30 日盛首選 5.97 119 5.98 日盛上選 5.22 3665.64 第一金店頭 8.09 102 5.54 台新大眾 2.32 12 5.20 日盛新台商 7.42 61 5.17 新光增長收益3.09 7 5.10 新光台灣富貴 3.52 47 4.62 新光大三通 2.72 55 4.41 華南永昌 龍盈平衡 2.50 7 3.90 新光創新科技 2.85 70 3.82 新光傳產優勢 4.25 16 2.57 第一金中概平衡 2.23 14 2.34 華南永昌 前瞻科技 3.35 18 2.23 德信大發 1.03 20 2.08 日盛高科技 1.43 36 1.51 日盛基金 1.16 35 1.12 註：同時間大盤跌幅2.82％資料來源：《台灣經濟新報》、投信投顧公會 金主、主力、媒體、名嘴 交織出的「基亞大夢」 ８月７日下午，基亞重大訊息宣佈，旗下的子公司基亞疫苗要以每股30元的價格，引進「迅捷投資」作為策略性投資人，持股８％。 在基亞連吞九根跌停之後，這筆「適時」的投資挹注，隨即在市場上引發譁然，各種傳言揣測四起。但其中最大的爭議點在於，「迅捷為什麼要用高達67％的溢價買進？」原來，6月18日，基亞疫苗才剛剛辦理4億元的現金增資，發行價格每股18元；短短50天之後，迅捷就用溢價超過6成的30元買進。是迅捷太笨？還是另有其他目的？ 根據經濟部商業司的資料，聯電是迅捷投資的大股東，持股34％，而迅捷投資的舊址，就登記在台北市敦化南路二段、聯電的台北辦公室，與聯電的關係不言可喻。儘管第一時間聯電表示「對迅捷沒有控制權」，但這筆投資案仍然可能影響了聯電所有小股東的權益，聯電在迅捷董事會上對該投資案如何表態？應該對外說清楚，給聯電小股東一個交代。 面對外界質疑聲浪，聯電發言人劉啟東以「聯電不排除檢討未來是否持續投資迅捷公司之可能性」，作為回答。 但除了聯電的持股，迅捷投資者到底是誰？表面上董事長為聯電財務處出身的洪炳坤，但業內人士都認定，實際負責人就是聯電董事長洪嘉聰；換句話說，迅捷正是洪嘉聰主導的投資公司。 洪嘉聰為何要幫基亞這個忙？當天同一時間，很多投資大戶的「Line群組」裡，都湧進了許多傳言。其中傳得最盛的，莫過於基亞想透過引進「聯電」集團的招牌，在隔天股市開盤打開跌停板。 但為什麼是洪嘉聰？事實上，洪嘉聰和一群投資界好友在台北市信義路上開設了「吉品魚翅海鮮」餐廳，是頗負盛名的高檔餐廳，而這群好友也因為經常一起投資，在股市被稱之為「吉品幫」。這一次，市場盛傳「吉品幫」也在基亞飆漲的過程中，扮演了重要角色，許多人手上都曾經或仍然持有基亞股票。 洪嘉聰是否因此而「挹注」基亞？本刊求證吉品餐廳與洪嘉聰，均無法得到證實。 事實上，除了「吉品幫」，從主力、炒手、媒體、到股市名嘴，都在這次基亞風暴裡，參了一腳，例如鼎富證券前董事長、股市聞人賈文中的左右手彭文榮，在８月11、12日，原本無量跌停的基亞逐漸出現數百張交易的過程中，就扮演了金主的關鍵角色；而彭文榮早在2000年，基亞大股東云辰電子股價大漲時，也是云辰的監察人，雙方之間的關係，錯綜複雜。 又例如，一直到這次基亞肝癌藥PI-88的期中分析失利之後，都還有某股市雜誌仍然大力看好，也被外界認定是一路以來，唱旺基亞股價的重要推手之一。 一顆尚未取得藥證的新藥，在台灣股市呼風喚雨，吸引超過600億元資金瘋狂追逐，所有主力、炒家、散戶集體陪葬，基亞暴起暴落的股價，再度見證股市裡人性貪婪醜惡的一面。 | ||||||
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一個增資案，隱含一段孝子救父的故事。 五月三十日，全球規模最大的美國芝加哥癌症年會（ASCO）一場衛星研討會中，數十名醫藥界菁英聚集，正聆聽出身台灣的北極星藥廠發表最新的臨床實驗數據。 此類會議極少由台灣公司主持，而它備受全球矚目，是因為北極星的ADI-PEG 20新藥若明年獲得美國藥證，不僅是華人「國病」肝癌的救命方，就連癌細胞生成原理相似的腎臟癌等十餘種癌症都可能有解；光是肝癌的潛在商機就有三百億元。 讓北極星站上國際舞台的推手，是董事長吳伯文，然而他在二○○三年回台灣募資時，沒有創業經驗、沒當過執行長、甚至還不是藥廠高層，卻能獲得華碩董事長施崇棠、新東陽董事長麥寬成、正文電子董事長陳鴻文等人資助，一步一步走到今天，究竟他憑什麼打動這些人？ 正文董座父親，被它治好 關鍵有二，一是人，二是產品；陳鴻文兩年多前入股北極星，就是因為產品。 兩年多前，陳鴻文的父親罹患肝癌，他急得像熱鍋上的螞蟻，開刀、化療、栓塞各種西醫療法都試過，甚至還到上海找謠傳曾治療廣達董事長林百里的名中醫，但最後癌細胞仍失控擴散，醫師告訴陳鴻文，父親頂多剩下六個月的生命，要有心理準備。 這時陳鴻文突然想起，有個朋友投資了北極星，好像是開發肝癌新藥的公司，抱著姑且一試的心態，他央求北極星向當時的衛生署申請特許進口藥品（編按：指各種治療方法都已嘗試無效，特殊申請尚未取得本地許可的藥品），希望救父親一命。 判定肝癌的參考指標之一是胎兒蛋白指數，正常值在十以下，陳父施打北極星藥品前已高達一萬一千，打針之後竟然飆到二萬一千、還持續升高，陳鴻文心急如焚， 本來想停藥，沒想到第三個月急速降到八十八，之後慢慢降到五、最後降至一，連台大醫師都覺得很神奇；治療半年後再檢查，腫瘤只剩下一個小小的陰影。 今年，陳父八十一歲還很健朗，陳鴻文把這段經驗分享給正文董事會，決議集資一千多萬美元入股北極星，也成了正文唯一一宗生技投資案。 新東陽董座聽2分鐘就掏錢 北極星與新東陽麥家結緣，則是因為「人」。 麥寬成是北極星創始股東之一，也是一路相挺吳伯文的貴人。新藥開發耗時費力，從實驗室開始到吳伯文接手至今已約二十年，光是做三期臨床實驗就要數千萬美元，是小藥廠相當沉重的負擔。 十多年來，吳伯文曾十四度發不出薪水，自己與管理階層也曾長達一年半減半薪，不得已只能一回又一回向麥寬成借錢紓困。 麥寬成願意借錢給他，可是有所本的，因為他相信吳伯文是認真做事的人。吳伯文說，創業初期一次募資會，來了一群銀行董事，會開完了，就是不見原定參加的麥 寬成，「我問同事，麥董有來嗎？他說，來了，有一個人搬了椅子坐在門口，看你看了兩、三分鐘，收了椅子就走了，那個就是麥董。」 吳伯文聽完一驚，心想這麼快就走，募資案大概泡湯了。不料麥寬成不顧投資部門全體反對，執意投資一百萬美元（約合新台幣三千萬元），也帶動其他投資人紛紛 掏錢，讓北極星順利成軍。後來麥寬成告訴他，投資是看人，看你是不是做事情的人，看你是不是騙人的人。人對了，案子就成了。 「人對了」只是抽象概念，還是得從他的做事方法觀察起。 施崇棠看上它「刨根」精神 北極星的新藥並非吳伯文原創，而是從美國鳳凰公司（Phoenix）授權而來，起初他只擁有大中華區的臨床實驗與銷售權利，但他發現美國鳳凰送來實驗的藥品量少、品質不穩定，認為應該買下這家公司。 麥寬成有些懷疑，問他：「真的有必要嗎？」 他告訴麥寬成，買下鳳凰的想法是「這樣才能把它的根、它的底都挖了，看看什麼地方做得不好，我們來做好。」麥寬成回問：「你有把握嗎？」吳伯文也老實說：「我不知道，可是我是做研發的人，我看到它的數據才知道怎麼回事。」 一接手，他果然把鳳凰十幾年的根都刨了，先把臨床實驗的數據全部重新對照、計算、確認，「如果不知道數據怎樣出來的，我心虛。」吳伯文說。 不僅如此，他還把原本鳳凰用來生產藥品的細胞株全更換了，要求供應商重新調製原料，從嚴制定生產管理指標，現在不僅產量倍數增加，每一批藥品品質都相同。 然而，刨根的代價是公司空轉了兩年多，還好多數股東願意相挺，才能一路走到今天，現在他說出的數據，都是經過自己確認、有所本的實驗結果，讓他在面對大藥廠授權、合作談判時更有自信。 也是這樣的做事原則，讓施崇棠聽完一場簡報，就決定投資，而他學生技的兒子施宣宇也辭去工研院的工作，到北極星美國加州辦公室，從實驗室開始一步步學習。 走過十餘年的顛簸路，北極星只剩下最重要、也是最後一哩路——取得藥證。拿到藥證，是數百億元的商機；如果失敗了，臨床實驗又得重新來過，而這就是開發新藥最迷人也最痛苦的地方。 【延伸閱讀】科技業、食品業老闆都挺他！—北極星董座吳伯文旗下公司結構 美商北極星主要業務：研發癌症新藥開發、臨床實驗與藥證申請；有非大中華區新藥銷售權主要股東：新東陽董事長麥寬成、正文電子董事長陳鴻文、溫世仁家族、北京賽富集團 台灣瑞華新藥主要業務：製造在中國成都、美國加州設製造基地；有大中華區新藥銷售權主要股東：麥寬成、陳鴻文、華碩董事長施崇棠、足輝公司董事長連華榮 資料來源：北極星整理：王毓雯 | ||||||
究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌？歷經三十年鍥而不捨地追蹤， 抗SARS英雄、疾管局前局長蘇益仁，終於破解這謎團， 答案就在pre-S基因裡，並開發出全球第一款預防肝癌的新藥。 還記得嗎？藝人安鈞璨僅三十一歲的年輕生命因肝癌驟然過世，引起各界遺憾不捨，但更令人震驚的是，他從發現肝癌復發到驟逝的過程，只有短短兩星期。 這是肝癌令人害怕的地方，一旦發現大多為末期，因此加重治療的困難度。其中，B型肝炎更是肝癌的頭號殺手，台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，成為肝癌的不定時炸彈。 B型肝炎病毒究竟如何轉化為癌症？如何破壞肝正常細胞？如何促進肝細胞不正常增生？簡言之，究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌？這個問題一直是醫學世紀之謎，國內外無數專家學者投入畢生精力，卻一直遲遲無人能解答。 重大突破！ B肝表面抗原突變 容易致癌直至有一個人，歷經三十年鍥而不捨地追蹤，終於破解這個困擾醫界長久的謎團，拼湊出B型肝炎導致肝癌的完整圖像。這項大突破的核心人物，就是抗SARS（嚴重急性呼吸道症候群）英雄、疾管局（已改制疾管署）前局長，現為國衛院特聘研究員與南台科技大學講座教授蘇益仁。 他發現，B肝導致肝癌的世紀之謎，答案就在B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列── 表面抗原突變株（pre-S mutant）。Pre-S作為危險前驅因子，一旦出現突變缺損，會累積在負責細胞內物質運輸的內質網，引起細胞壓力，並呈現毛玻璃肝細胞。 最近韓國的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌的機率，比一般沒帶原者增加六成，肝硬化的風險則增加三倍。反之，若未帶有此基因突變者，罹患肝癌的風險則僅有五％至一○％，台大高嘉宏教授及高雄長庚陳建宏醫師的研究，也都證明這個發現。 B肝致癌的隱形凶手終於現形，成為肝癌防治上的大突破！ 如今，蘇益仁和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作，已經順利開發出pre-S檢測晶片，並技轉給普生成功上市。透過檢測晶片，只需不到一西西的血液，就可以得知B肝帶原者是否帶有pre-S突變。一旦驗出pre-S，蘇益仁建議患者應該提高回診頻率，並在醫師評估下調整治療策略，減少肝硬化、肝癌風險。 從過去的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌機率，最高可達常人的一五○倍，倘若B肝帶原者擁有pre-S突變，罹患肝癌的機率，將大增至二五○倍。 更棘手的是，蘇益仁從最新研究中發現，過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應，e抗體轉陽性，B肝就已痊癒了；但事實上並非如此，其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。 一度中斷！ 轉研究淋巴瘤 成國際權威而且，許多四十歲以上帶原者，使用抗病毒藥物治療卻無效，血中表面抗原持久不退，蘇益仁和成大附設醫院病理部臨床病理科主任蔡弘文的研究也發現：「這些病患也同樣帶有pre-S突變及肝內出現毛玻璃肝細胞，抗病毒藥物治療無效，並且是肝癌發生的高危險群。」此研究已刊登於今年《腫瘤標靶》期刊（Oncotarget），健保署正考慮將其列為治療準則。 「許多B、C型肝炎的患者認為沒有症狀，追蹤一、兩次後就不見了，但再次就醫時，可能已經發展成肝癌。」台大醫學院名譽教授、好心肝基金會總執行長楊培銘說明。由於目前台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，未接受醫院確診人數，估計應該更多，其中，不但許多未長期追蹤，若又帶有pre-S突變，儼然是罹癌高危險群。 場景回到三十年前，當時還在念博士班的蘇益仁，手上正好有一批B肝病患的肝組織切片檢體。從中他發現一個詭譎的現象，有一坨一坨、像毛毛蟲一樣群聚的毛玻璃肝細胞，疑似為癌細胞前期增生的現象。 這現象讓蘇益仁好奇不已，喜歡追根究柢的他如獲至寶。但是無奈此研究也引起某教授的興趣，蘇益仁的研究被迫中斷，自此改變論文方向，轉而研究淋巴瘤。 「上帝關了一扇窗，必定開啟另一道門」，沒想到原本的阻礙，反而促成蘇益仁在淋巴瘤領域發光發熱，成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威，世界衛生組織的國際淋巴癌研究小組，更邀請他成為二十五位專家委員之一。此小組每年開會的報告，還被列為全球準則。 念念不忘！ 再度檢視文獻仍未解 立志解密雖然已經是國際淋巴瘤病理學大師級人物，蘇益仁卻依然對三十年前的「好奇」念念不忘。他再度檢視文獻，發現他在一九八六年所提出的問題，仍未獲得解答，當年的教授，僅是保守地將「毛毛蟲」增生現象予以描述，未有更進一步研究。 反而是蘇益仁，這位來自台南鄉下、僅有三十戶人家的貧窮小農村，父母沒念過書的研究者，追隨初衷，帶著對謎團未解的好奇心，在九八年重燃鬥志，決心揪出B肝背後的致癌元凶。 這條B肝解密的道路充滿坎坷，並未因為蘇益仁成為國際權威，而變得比較順遂。 二○○○年，蘇益仁成為全球第一位提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的學者。但他在國內發表相關研究時，坐在台下的國內肝病權威大老，卻曾毫不客氣地回嗆：「我不相信你的研究！」當時，沒有人相信被認為不具重要功能pre-S，表面抗原會是致癌蛋白。 顛覆傳統認知的研究得不到認同，讓蘇益仁申請國科會的經費，連續三年都被打回票。 即使研究經費拮据，不斷遭遇四周質疑與嘲諷的眼光，蘇益仁仍不放棄，他堅持到底的精神，也吸引年輕後輩加入一起奮戰。 甫獲得「台灣傑出女科學家獎」（由吳健雄學術基金會、中華民國婦女聯合會和台灣萊雅共同主辦）的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁，當年還是博士班學生時，就被他的堅持與魄力所感動，「追隨著一起投入國病肝癌的研究」。 「依他在淋巴瘤領域神一般的存在，實在無須卑屈地堅持做pre-S的研究。但話說回來，如果沒有他的擇善固執，就不會有今日這些成果。」王慧菁抱不平地說道。 蘇益仁的堅持，不僅吸引王慧菁的追隨，也引起國際醫學界注意，美、日、韓等學者專家紛紛接力投入pre-S的研究，結果也都支持蘇益仁的發現。後來，甚至連當年質疑他的大老也轉變態度，在肝病年會邀請蘇益仁演講關於pre-S的研究。 開發新藥！ 已完成動物實驗 成效良好蘇益仁的人生經歷與訓練，有別於傳統高高在上的醫科生，由於家境不好，他從小就嘗試過各種不同的生活。 蘇益仁曾當過記者，寫過三年社論，也因很早接觸社會各種現實，因此不畏權威、自由無框架的他，卻同時很務實地走出他的科學創新路。 肝癌高居癌症第二大死因，主因之一就是目前肝癌標靶藥物的療效仍不盡理想，只能延長存活期三個月。如果B肝帶原者能夠透過檢測，了解自身是否帶有pre-S突變基因，有利於後續追蹤治療。 目前，蘇益仁正著手投入pre-S基因突變相關的三款新藥開發，其中，創先例地首度將白藜蘆醇和薊草（silymarin）合併，目前已經完成動物實驗。若開發成功，將是全球第一款預防肝癌的藥物！ 實驗結果顯示，將白藜蘆醇與薊草合併，在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○％。前者是存在於紅葡萄的外皮及紅酒中的一種多酚類化合物，除了能激發長壽基因Sir2，而被喻為「仙丹」，也有抑制癌細胞的功效；後者則是歷史悠久著名的治療肝病的藥物。 「二十年才磨一劍。」從青年到白髮，蘇益仁即使歷經噓聲打壓，仍誓言絕不放棄。「科學研究是一條孤獨的漫漫長路，只能默默地堅持下去，直到看見陽光。」幸好有他的堅持，才能為肝癌研究帶來曙光與希望。 撰文 / 燕珍宜 | ||||