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以較低成本獲得巨大成功的計劃免疫制度，正面臨公衆信任危機； 如何確保疫苗安全？

如何避免過度恐慌？

◎ 本刊記者 李妍 何春梅 任波 李雪娜 羅潔琪 文2013年12月24日，聖誕節前夕，中國醫學界幾位乙型肝炎及其疫苗研究的重要人物齊聚一堂。他們無暇感受節日氣氛，而是心情沉重地應對媒體，對連日發生的各地多起乙肝疫苗接種後死亡事件做出解釋。

12月初以來，湖南首曝2名嬰兒接種乙肝疫苗疑似發生嚴重不良反應致死 ；隨即，廣東、四川也陸續曝出類似死亡案例。至12月24日，已達7例。

其中，六名嬰兒接種了深圳康泰生物製品有限公司生產的乙肝疫苗（釀酒酵母） 。這家公司生產的這一疫苗已被全部查封停用，但已有共198批次44030686支流至27個省份。另外一例死亡嬰兒是在四川，所用的乙肝疫苗則涉及另一家市場份額頗為可觀的上市公司天壇生物（600161.SH） 。

12月24日的媒體見面會，是由中國國家衛生和計劃生育委員會（下稱衛計 委）和國家食品藥品監督管理總局（下稱食藥總局）共同組織的，出席的專家學者有中國工程院院士、北京生物製品所研究員趙鎧，中國工程院院士、北京大學醫學部教授莊輝，首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心主任、亞太撲滅病毒性肝炎聯盟（CEVHAP）常務理事賈繼東等人。

乙肝疫苗接種，是迄今為止中國應對肝炎這一重大威脅的有效且低成本的手段。然而，越來越濃厚的恐慌情緒，為它蒙上陰影。

“如果計劃免疫制度受到衝擊，代價是非常大的。 ”賈繼東語氣沉重地對財新記者說。據衛計委統計，中國的乙肝病毒攜帶者高達9300萬人。1992年起，中國政府將乙肝疫苗接種納入計劃免疫範疇。自那以後，從1992年到2010 年期間，中國減少乙肝病毒感染者約8000萬人，兒童乙肝表面抗原攜帶者減少近1900萬人。乙肝疫苗的普及，一直被看做中國計劃免疫工程的經典案例。

所謂計劃免疫，是根據某些特定傳染病的疫情監測和人群免疫狀況分析，按照科學免疫程序，有計劃、有組織地接種疫苗，以提高人群免疫水平，達到預防、控制乃至最終消滅相應傳染病的目的。與傳染病爆發帶來的巨大社會衝擊相比，免疫接種的成本效益比毋庸多說，也為公共衛生事業的成就證實：曾人類頭號殺手的天花已被徹底消滅。強化脊髓灰質炎口服疫苗的免疫手段，也已使世界衛生組織（WHO）發起的全球無脊髓灰質炎行動接近成功的終點。

20世紀70年代中期，中國在全國範圍內開始實行計劃免疫，主要內容最初可概括為“四苗防六病” ，即7周歲及7周歲以下兒童進行卡介苗、脊髓灰質炎三價疫苗、百白破混合疫苗和麻疹疫苗的基礎免疫及以後適當的加強免疫，使兒童獲得對結核病、脊髓灰質炎、百日咳、白喉、破傷風和麻疹的免疫。

乙肝疫苗在1992年被納入計劃免疫範疇。部分省、市、自治區還把流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎和流行性腮腺炎等傳染病的預防納入計劃免疫管理。2007年，中國政府對計劃免疫的疫苗品種進行了大規模的擴展，在“五苗七病”基礎上又增加到預防15種傳染病的14種疫苗。新增了甲型肝炎疫苗、乙腦疫苗、流腦多糖疫苗、風疹疫苗、腮腺炎疫苗、鈎體病疫苗、流行性出血熱疫苗和炭疽疫苗。

國際非營利組織帕斯適宜衛生科技組織（下稱帕斯）駐華代表章建康對財 新記者說 ： “這幾十年對於中國公共衛生貢獻最大的第一位就是計劃免疫，它對攻克乙肝防控難題所做的貢獻怎麼說都不過分。 ”帕斯不久前幫助中國第一個疫苗產品成功通過世界衛生組織預認 證，意味著中國疫苗首次獲得了“走出去”的門票。

計劃免疫也催生了疫苗產業。目前中國有疫苗生產企業36家，能生產預防27種疾病的疫苗，年生產能力達10億劑。中國是全球增長速度最快的市場之一，免費的一類疫苗與自費的二類疫苗市場，近幾年分別保持15% 與20% 左右增速。中國很多疫苗如流感疫苗的接種率遠低於歐美，一些新型疫苗如預防人乳頭瘤病毒的疫苗（也稱宮頸癌疫苗，被視為歷史上第一個可直接預防癌症的疫苗）尚未引進，這都意味著巨大空間。

然而，隨著市場規模擴大，疫苗接種的疑似不良反應案例也逐年增多。

2005年，中國參照世界衛生組織要求建立了不良反應報告系統（AEFI） ，覆蓋面從最初的10個省逐年擴大，不良反應病例總數增加到2012年的近10萬例。

在2013年12月24日的媒體見面會上，專家們強調，雖然報告數量逐年升高，但真正的不良反應概率極低。中國疾控中心免疫規劃中心主任醫師王華慶也確認，真正確定為異常反應的比例在整個疫苗接種期間一直保持穩定的水平，沒有出現異常增高的現象。

但對於千千萬萬接受計劃免疫的孩子們而言，對於不幸降臨的家庭，即便百萬分之一的概率，那也是百分之百的損失和傷痛。

公衆的擔憂並非沒有根據。近年來，中國疫苗安全事故時有發生。

2009年10月，廣西來賓發生人用狂犬假疫苗事件，波及三省數千人，一名男童致死。2010年3月，山西“高溫疫苗”被懷疑致百名兒童傷殘。2010年4月，江蘇、河北發生人用狂犬疫苗造假事件。此類公共衛生事件，加之食品藥品安全領域連續發生大量安全事件，雖政府三令五申但始終難以杜絕，這讓公衆本已脆弱的神經時刻緊繃。賈繼東不無遺憾地說： “社會不信任感非常強烈。 ”截至目前，尚不能斷言今冬七起嬰兒死亡事件與疫苗接種之間有或者沒有關聯。衛計委官員表示，還需要最後的檢測結果方能確定死亡原因和責任。雖然如此，市場期待公共衛生部門和疫苗企業重新審視對安全問題日益增加的關注和質疑。

無法否認的是，中國目前的計劃免疫和疫苗行業尚存隱患，亟待更為公開透明和問責清晰的監管安排。各界的共識是，全社會應盡一切努力，避免在計劃免疫事業的發展道路中形成政府、企業、公衆三輸的局面。

恐慌蔓延

公衆對疫苗安全性的不信任引發醫界普遍擔憂， “就怕不接種的人會增多，免疫規劃是一個網絡，一旦有漏洞和破口，傳染病爆發，後果

是難以想象的”

“最近每天都看新聞，感覺特別不安。 ”廣州一個嬰兒的母親心懷憂慮，急切求解， “我還能給孩子打疫苗嗎？誰能給

我們透明的信息？”

一石激起千層浪。各地陸續曝出的嬰兒接種乙肝疫苗後死亡與疫苗有無關係，截至發稿時並未有官方結論。但許多父母陷于恐慌，對疫苗質量不信任。

12月24日，上述母親給食藥總局寄出了信息公開申請表，要求公開涉事疫苗的批次、流向和銷售時間等信息。

當日下午，該申請信尚未到達北京，衛計委聯合食藥總局就召開了關於乙肝疫苗有關問題媒體見面會，官員和免疫專家一起回應社會的質疑。據官方說法，相關檢驗需要約20天才出結果。

在結論公佈之前，恐慌的陰雲未能散去。

同樣在12月24日，湖南長沙某社區服務中心，原來人滿為患的兒童保健科和預防接種科門可羅雀。 “近十天，打疫苗的孩子明顯減少，很多家長都延期了，已經接種的半數以上家長明確要求打進口疫苗。 ”一位醫務人員對財新記者說， “注射乙肝疫苗的少了半數以上，接種其他疫苗的也少了近三分之一。 ”據國家疾控中心公佈的信息，在廣東中山、江門、深圳及梅州已出現4例接種乙肝疫苗後死亡案例，加上湖南出現的2例和四川的1例，全國接種乙肝疫苗後死亡病例至12月24日已增至7例。

至12月26日，湖北鄂州市、浙江溫州永嘉縣、四川成都郫縣都陸續曝出有嬰兒疑似接種乙肝疫苗死亡後的消息。

雖然湖北鄂州的1例很快被醫院解除嫌疑，其他死亡原因有待認定，但恐慌無疑還在持續。

第一起疑似案例發生在2013年11月底。湖南漢壽一名兩個月大的男嬰在接種第二劑乙肝疫苗，並同時注射維生素K1之後，出現了窒息、休克等嚴重不良反應，搶救後一周脫離危險，並診斷為 “廣泛小腸壞死” 。

緊接著又發生兩例。12月6日，湖南衡陽一名剛足月男嬰在接種乙肝疫苗次日死亡 ； 12月9日，湖南常寧一名八個月的男嬰在接種乙肝疫苗次日死亡。

兩天後，湖南省疾控中心展開調查。

12月12日，湖南省衛生廳緊急發文，要求常德、衡陽、郴州等相關五個市州暫停使用涉事兩批次疫苗。12月13日，國家食藥總局發佈緊急叫停令，暫停銷往廣東、貴州、湖南三省的相關批次疫苗。

從12月19日起，廣東省衛計委又先後通報了4例疑似乙肝疫苗致死案例，12月20日，食藥總局和衛計委聯合發出通知，叫停深圳康泰的全部乙肝疫苗。

從11月底出現第一例疑似病例，到12月20日“全面叫停” ，乙肝疫苗安全疑雲經歷了近一個月的發酵期，尤其是從“分批次叫停”到“全面叫停” ，又經歷了一周時間和新增四人死亡的消息。信息披露是否快捷透明，監控網絡是否全面準確，處理辦法是否及時到位，都遭到了公衆質疑。

在上述乙肝疫苗媒體見面會上，衛計委疾控局副局長雷正龍表示，在原因未確定之前，兩部門已發佈叫停通知，控制涉事疫苗流向，並協調替代疫苗以保證供應。

“界定是不是接種疫苗致死，需由流行病、臨床醫學、疫苗學、法醫等領域專家共同確定。不僅要遵守時間關聯原則，還要遵守另外四個原則，包括生物學合理性、關聯特異性、關聯強度、關聯一致性等。 ”中國疾控中心免疫規劃中心主任醫師王華慶介紹說，疾控中心接到異常反應報告，會先叫做疑似預防接種異常反應，經過調查診斷專家組確認後，才能稱之異常反應。 “這是個非常專業的過程。 ”第一次僅叫停涉事批次的疫苗， “是基於當時對風險的判斷和審慎評估。 ”王華慶解釋說，湖南三例主要涉及深圳康泰兩個批次的產品， “如果涉及單個批次，會單獨對一個批次進行控制，停止使用、召回。 ”深圳再現疑似報告後，兩部門叫停了深圳康泰全部批次的疫苗。 “如果多個批次產品質量不合格，包括質量檢驗和臨床不良反應，則懷疑是系統性問題，要求這個產品所有批次都採取控制措施，包括停用和召回。 ”上述措施仍被認為有應對倉促之嫌。 “反應還是慢。 ” 湖南省衡陽市疾控中心一不願透露姓名的人士感嘆， “國家免疫規劃惠及數億人口，投入人力物力難以計數，尤其在中西部欠發達地區和基層，疫苗推廣非常不容易，還要說服解釋，到門到戶，這種信任危機讓我們幾十年來建立的基礎網絡受到衝擊。 ”公衆對疫苗安全性的不信任，引發了醫界的普遍擔憂。上述湖南省衡陽市疾控中心人士表示， “就怕不接種的人會增多，免疫規劃是一個網絡，一旦有漏洞和破口，傳染病暴發，後果是難以想象的。 ”

質量鴻溝

中國的疫苗從註冊、質量標準的制定到生產流程管控都較為嚴格，但執行過程常常打折扣，且生產工藝、技術及流通管理也亟待提高“預防重于治療”是國家一以貫之的口號，疫苗的重要性也得到越來越多的社會認知。不過，國人對於國產疫苗質量的信心，顯然還是有待提升的。

這是一個極具“中國特色”的領域。

財新記者遍訪業內人士，大家達成的基本共識是，中國的疫苗從註冊、質量標準的制定到生產流程管控都較為嚴格，但執行過程常常大打折扣，且生產工藝、技術及流通管理也亟待提高。

中國是世界上最大的疫苗生產國，但疫苗產品一直難以獲得國際標準認可走出國門。2013年10月，中國生物技術集團公司（下稱中生集團）成都生物製品研究所有限責任公司生產的乙型腦炎減毒活疫苗通過了WHO 的疫苗預認證。這是迄今為止，中國獲此認可的惟一疫苗產品。

這家公司總經理葛永紅此前曾告訴財新記者，2006年，公司便和帕斯簽署了合作協議，旨在共同推動該企業的一款乙腦減毒活疫苗產品申請世界衛生組織的預認證，以期能夠進入到聯合國的藥品採購清單。從那年起直到2013年10 月份正式宣佈通過，項目經歷了長達七年多的時間才獲得成功。公司進行了大量的投入，包括改建、新建了相關的廠房；為了達到世界衛生組織的要求，還重建了質量管理體系。

但並非每一個企業都有意願和能力達到上述標準。中國疫苗質量標準是在參考國外標準的基礎上制定的。一位外資藥企疫苗部的人士告訴財新記者，疫苗標準各國大同小異，雖然會有一些小改變，比如會考慮到國內企業的生產能力。總體來看，其標準是基於質量能夠保證的基礎上。

據這位人士介紹，比如SOP（標準作業程序）管理，幾乎國內每個行業都十分健全，原則上疫苗企業也都必須遵守 ；比如2010年又在新版 GMP 中對疫苗車間做了專門的要求。

中國最近一輪加強對疫苗的管控從2010年開始，這一年引入了世界衛生組織基於系統和風險的疫苗質量風險檢查模式，並為此專門培養了100名符合WHO 疫苗監管要求的藥品 GMP 檢查員 ；這一年還頒佈了新版藥品 GMP GMP 是《藥品生產質量管理規範（Good Manufacture Practice）的英文縮寫，是對企業生產過程的合理性、生產設備的適用性和生產操作的精確性規範性提出強制性要求。

“流程管理、GMP 認證等都是非常好的質量管理制度，但是好的東西未必能執行好，且執行好了能否持續也是問題。 ”在上海一家生物制藥企業工作的孟先生告訴財新記者，他在參觀國內某疫苗企業的生產車間時就看到，有企業員工在要求無菌的生產車間抽煙。

按照新版GMP 的規定，中國血液製品、疫苗、注射劑等無菌藥品應在2013年12月31日前達到新修訂GMP 要求，否則企業將不得繼續生產藥品。

據食品藥品監督管理總局11月26日發佈的新版 GMP 認證進度，全國共有1319家無菌藥品生產企業，截至2013年10月，通過新修訂 GMP 認證的藥品生產企業為429家（其中核發 596張證書） ，占無菌藥品生產企業總數的32.5%。 “現在有些疫苗企業還在申請放寬認證要求，否則不少企業就會被淘汰出局了。 ”上述上海生物制藥企業內部人士稱。

同時，中國大部分疫苗企業使用的依然是西方國家已淘汰很多年的技術。

中國疾控中心主任王宇2010年全國“兩會”期間的一段表態，被多個媒體廣泛引用。他稱，部分國產疫苗在大規模人群使用中達不到質量標準。他也曾表示，“目前疫苗的新技術是存在的，但由於中國沒有推動新技術應用的政策和體系，疫苗生產技術更新很慢，甚至沒有更新，一直沿用30年前的生產技術” 。

一位醫藥行業高級咨詢人士告訴財 新記者，不少國內疫苗使用的原材料菌株都是二代或者三代的，國外疫苗則大多採用最原始的菌株，這樣生產出來的疫苗更有效。

疫苗生產過程的監管非常複雜。業內人士告訴財新記者，疫苗的生產從工藝上講有幾十個甚至上百個環節，主要分為四類：細胞培養、純化工藝（粗提和精提） 、配製工藝、分裝包裝。

對疫苗的檢驗伴隨著疫苗生產的全部流程。從一開始細胞培養的水、容器到後面提純配製，每一步都有幾個到幾十個不同的檢驗報告要填，每一步企業內部的質檢部都會抽樣檢測，簽字證明；每一批疫苗上市前，都需要通過“批簽發” ，每批疫苗的試劑批號、廠家、原輔材料、有效期、產地、生產流程中所有的信息都要提交到中國食品藥品檢定研究院（下稱中檢院） ，每一步都會有人蓋章簽字。

“批簽發”制度與生產質量監管密切相關。所謂“批簽發” ，是指國家對疫苗類製品、血液製品、診斷試劑等生物製品實行更為嚴格的管理制度，每批製品出廠上市或者進口時進行強制性檢驗、審核，檢驗不合格或者審核不被批准者，不得上市或者進口。

疫苗生產過程是由食藥監部門負責 檢驗，上市之前，還會經過“批簽發”制度再審，疫苗運輸和存儲是由食藥監部門負責的全程冷鏈，再往下就是各級防疫站、醫院和社區服務站。 “其中最關鍵的環節是‘批簽發’制度，因為這是第一道關卡，也是最重要的許可關卡。 ”新疆石河子疾控中心一位負責人對財新記者介紹， 2002年初，中國開始對乙肝、麻疹和百白破等五種計劃內免疫疫苗開始實行“批簽發”管理制度，到了2006年1月，中國對所有預防用疫苗都實行“批簽發”管理制度。

“批簽發”制度包括兩大環節：檢驗和審核。 “也就是說在批簽發過程當中，除了在實驗室對產品的質量按照標準進行檢驗，要對企業提交的生產過程當中的質量控制文件進行嚴格的審核。 ”食品藥品監管總局藥化監管司司長李國慶介紹。

“但最重要的還是檢驗，主要是現場抽樣和實驗室檢驗。 ” 新疆石河子疾控中心負責人介紹說， “在國外都是由第三方實驗室做檢驗，這樣保障了檢驗的嚴格公正，另外，只要符合標準的實驗室都可以納入檢驗隊伍，這樣保障了檢驗的充足性。 ”李國慶也表示， “其他國家基本上放在大學實驗室等第三方機構。 ”但他認為，中國疫苗簽發全部放在中檢院也是非常嚴格的，阻止了很多不合格產品的上市。

按照國家藥監局的通告，疫苗的批簽發工作由中檢院負責，北京、吉林、上海、湖北、廣東、四川、甘肅等七個獲得授權的地方藥品生物製品檢定所，負責管理轄區內疫苗的現場抽樣和部分項目的檢驗工作。

在2007年以前，國家免疫規劃疫苗僅有五種，2007年，國家免疫規劃擴大到預防15種傳染病的14種疫苗。 “需要‘批簽發’的疫苗量增加了很多倍，因為好幾種疫苗都需要注射三劑的，但中檢院的編制是有限的，尤其是地方所，人手非常緊張，而且疫苗‘批簽發’對專業要求也很高。 ” 新疆石河子疾控中心負責人透露。

2012年第8期的《中國藥事》 ，刊登了中檢院質量管理處處長張啓明、化藥所所長楊化新等人的論文《淺談中檢院的藥品標準管理》 。論文指出，中檢院“目前管理方式相對滯後，仍停留在手工管理水平，耗時耗力，且難以溯源及確保標準使用的有效性，對這種管理模式進行改進已迫在眉睫” 。

壟斷 +價格戰

極低的價格、壟斷的市場，打擊了跨國藥企、民營疫苗企業進入一類苗招標採購的積極性，技術的更新換代、質量的提升也因此受限質量水平低、技術水平落後，這些對疫苗行業的詬病已經持續多年，企業為何沒有動力去做相應提升？

目前中國將疫苗分為兩大類進行管理。其中，第一類疫苗是政府免費向公民提供的疫苗 ；第二類疫苗則是由公民自費並且自願接種的疫苗。當前市場上常用的第二類疫苗有肺炎疫苗、水痘疫苗、口服輪狀病毒疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、風疹疫苗等，約30個品種90多個品規。

每年，中國疫苗總劑量超過10億劑，其中大部分是一類苗。目前，一類苗市場基本被中生集團公司下轄的六大生物製品研究所和北京天壇生物製品股份有限公司壟斷。該集團擁有40多個疫苗品種，占國產疫苗品種數的80%。

這些研究所原本都是政府直屬的研究機構，後改製為國有企業。山西省疾控中心信息管理科前科長陳濤安曾對媒體介紹，由於這些研究所幾乎壟斷了國內的一類苗市場，為避免內部出現價格和質量競爭，每年的招投標這六大研究所和衛生部、疾控中心的領導會協議定價，再按訂單生產。其目的就是實現統一價格，分片而治。

沒有了競爭，且市場龐大供不應求，一類苗技術上的進步總體缺乏動力。目前中國開發的疫苗品種大多為單價疫苗、減毒活疫苗等傳統疫苗品種，國外上市的疫苗則多以聯苗、滅活等新型疫苗為主。 “要淘汰落後產能，就需要更換生產線，但現在生產出來的疫苗供不應求，且二類疫苗市場質量和價格更加混亂，很難對一類疫苗市場形成衝擊。 ”一不願透露姓名的業內人士說。

國企壟斷格局下，當前只有極少數民營企業進入了乙肝疫苗和乙腦減毒活疫苗等少數品類的供應市場。其中，深圳康泰生物就是最為成功的案例，其步步逼退國企的手法就是價格戰。

2005年，乙肝疫苗市場在兩大主流酵母乙肝疫苗和重組 CHO 細胞乙肝疫苗之外，新增加了大連高新生產的重組（漢遜酵母）乙肝疫苗，該疫苗一上市就較為熱銷，原主流市場各廠家為了佔領市場份額，開始競相降價。

當年，以北京天壇和深圳康泰為代表的酵母疫苗率先降價。5μg 劑型的產品降至5.3元 / 人份，返利幅度為1元左右，2005年康泰公司產品在河北省普種價已降至4.5元 / 人份。10μg 劑型的疫苗也同樣遭遇降價。

受酵母疫苗降價風波的影響，CHO 細胞疫苗生產廠家也加入價格大戰。以10μg 劑型為例，華北制藥金坦公司的乙肝疫苗此前價格始終保持在12元 / 人份以上，此後也降低到9元 / 人份。在供給商業公司的價格上，蘭州所降至7元 / 人份，成都所、長春所則降低到6.5元 / 人份。

價格戰愈演愈烈，各生產廠家你爭我奪。到2009年時，國家限定一類乙肝疫苗5μg、10μg、20μg 出廠價格分別為1.9元、3.1元、3.9元。其中，5μg乙肝疫苗從2011年後已停止批簽發，目前市場主要以10μg為主。

自2009年國家發改委對一類疫苗實施限價以後，國產乙肝疫苗的利潤空間被大幅壓縮。發改委的統一定價基本上是在成本基礎上加30% 左右的利潤，但是，一類苗需要供應全國市場。中國最偏遠地區的疫苗供應耗費大量物流、運輸費用，接種宣傳費用等，這些都是企業的成本。

“一類苗其實不賺錢，政府埋單，一類苗生產企業相當于代工生產，毛利率有限。 ”北京一家乙肝疫苗生產企業內部人士告訴財新記者，一方面這個市場已經飽和，另一方面，極低的價格也讓很多後來者不再有興趣。

已進入的企業主要靠搶佔更大的市場份額獲取利潤。 “10μg乙肝疫苗原來一人份15塊，後來康泰加入之後最低將價格打到接近成本。 ”一位業內人士告訴財新記者，企業降低成本的手段很多，比如降低染菌率或者將一些鑒定試劑或機器換做國產。只要生產流程和檢驗標 准不變，不會影響疫苗質量。

在量大的情況下，陳濤安曾有分析認為，康泰生物的乙肝疫苗原材料為酒糟，成本非常低，算起來每支成本不會超過1元。 “其他廠家沒辦法把成本控制到那麼低，所以市場佔有率逐年降低。

國企如果在乙肝疫苗生產上虧本，大多都是減產，這樣市場就都被康泰拿走了。 ”上述業內人士介紹。

極低的價格、壟斷的市場，打擊了跨國藥企、民營疫苗企業進入一類苗招標採購的積極性，雖然一類苗市場已經完全放開，符合要求的企業均可以申請進入一類苗的招標採購，但是迄今為止，進入者依然寥寥。一類苗技術的更新換代、質量的提升也因此受限。

疾控中心的角色

康泰生物多次被定為“單一來源”疫苗的流通渠道單一，一般為疾控中心、代理商及醫院。

按照《疫苗流通和預防接種管理條例》規定，一類疫苗由政府統一採購，免費提供。其操作模式一般是，由省（區）政府的採購中心根據省級的疾控中心報備進行規模招標，藥企能否中標主要依賴于招標的組織方，即政府採購中心以及當地省疾控中心的需求口徑。

一位市級疾病預防控制中心負責人介紹，各預防接種點需要什麼疫苗，都由接種點根據自己的需要上報，然後由該中心匯總後報到省里統一採購。二類疫苗的採購管理一度和一類疫苗類似。

2005年6月1日， 《疫苗流通和預防接種管理條例》實施後，以往二類疫苗運作模式發生改變——疫苗從昔日行政部門集中進購、供應，變為縣（區）一級疾控機構、接種點均可自主從廠家直接進購。此《條例》一出，業界沸騰，盛讚疫苗市場由疾病預防控制中心系統控制的局面將徹底結束，疫苗流通渠道將產生巨大變革。

不過，實際情況並非如此。最終除少數品種的二類疫苗通過市疾控部門進購外，多數二類疫苗由各縣（市） 、區一級疾控機構自主進購，再向轄區接種點銷售，罕有接種點自主進購二類疫苗的情況。

“每個地區的流通都不同，有時候我們的疫苗通過了市級疾控中心採購備案，但接種點有權拒絕我們進入。 ”上述上海一家生物制藥企業的內部人士告訴財新記者。

換句話說，2005年的《條例》成了一紙空文，多個省份或明或暗地都回歸了集中採購體制。一方面，業內人士認為集中管理有利於運輸和存儲的規範 ；另一方面，則是疾控中心不願放棄經濟利益。

疫苗的銷售價和出廠價之間有很大的價差，各級疾控中心逐級加價銷售。以2013年5月貴州省物價局《關於規範第二類疫苗價格管理及相關事宜的通知》為例。通知規定，通過省疾控中心統一供應的二類疫苗，以實際購進即公開招標的中標價為基礎，按不超過10% 的加價率供應市（州）疾控中心，市（州）疾控中心再以實際調撥價為基礎，按不超過10%的加價率供應縣（市、區）疾控中心，到縣（市、區）級疾控中心時候，再以實際調撥價為基礎，按不超過15% 加價率供應接種單位，接種單位（包括各級疾控中心的直屬接種單位、承擔預防接種工作的鄉鎮和社區醫療衛生機構）再以實際調撥價為基礎，按15% 的加價率向適宜人群接種。四級加價下來，疫苗到消費者身上的價格已經遠遠高于中標價。

在四川遂寧市安居區食藥局工作的劉欣近日在一篇名為《淺析加價調撥二類疫苗的問題與對策》的文章中寫到，從編制和財政撥款上看，疾控中心作為政府舉辦的公益事業類單位，其享受全額財政撥款。而疾控中心在調撥二類疫苗過程中加價銷售的行為，卻未見改變的跡象。

劉欣認為，這種模式容易導致行業壟斷。尤其是，雖然一些二類疫苗質量更好，但由於現有定價機制，其對一類疫苗的市場格局更難以撼動。

按照國家規定，疫苗只能通過各個接種點對公衆接種，別無其他渠道，所有接種點都歸疾控系統領導，所以疾控中心控制住了各個接種點的進貨渠道，就等於控制住了所有疫苗的市場。同時，劉欣認為，疾控中心加價調撥二類疫苗的過程實際上就是購進銷售二類疫苗的過程，就是一個盈利經營的過程。

由於採購供應渠道獨立，系統內部容易形成利益共同體。上級採購，下級調撥，終端使用，層層加碼，價格越高，利潤越大。採購什麼廠家，使用什麼劑型，購進多少數量，購進價格多少往往由一個幾個人就決定了。

康泰生物能夠在很短的時間里進入全國近30個省的市場，也曾引發業界不少猜想。

國家食藥總局12月24日公佈的數據顯示，此次康泰生物乙肝疫苗在產品有效期內的共198批次4403萬余支，相關產品銷售到27省（區、市） 。而通過查看多個招標網站和招標、中標公告可以看到，康泰生物多次被定為“單一來源”方式進行採購。而對於為什麼會以這種方式進行採購，受訪的疾控部門卻不願回答。

“由於是國家埋單，一類疫苗採購數量和金額一般由疾控部門決定，中間的加價環節更加隱蔽，運作空間更大。 ”業內人士表示，使用環節的賄賂空間甚至延伸到了招標環節，含有回扣成本的疫苗價格高出普通疫苗，但更容易銷售，劣幣驅逐良幣的現象難以避免。

雖然疫苗流通走疾控環節在一定程度上規範了市場，但如何加強對這一模式的有效監管，同樣是確保疫苗安全的重要環節。

脆弱的安全鏈

多位業內人士一致認為，冷鏈仍然是免疫規劃中最薄弱的環節 在運輸、儲存過程中如何確保疫苗的質量安全，也是公衆關注的焦點。

前述外資藥企疫苗部人士介紹稱，其所在公司不但要保證產品上市前的“批簽發”檢測合格，而且還會考量從原材料到生產、儲存、運輸整個過程中藥品的質量安全。

衛生部免疫規劃專家咨詢委員會委員刁連東曾指出，乙肝疫苗要求在2℃ -8℃條件下運輸和避光儲存。冷鏈建設，正是以前制約乙肝疫苗納入計劃免疫範疇的主要原因。

上述人士稱，對於他們公司來說，如果溫度不在規定範圍內，一般工廠會做相應的實驗以及論證，通過非常嚴格的評估過程之後，如果認為沒有問題，才可以上市，如果不能確定，則會全部銷毀。

在基層如何保障疫苗的冷鏈運輸，一直被視為難點，特別是在中國的農村地區。一位醫藥行業咨詢人士告訴財新記者，在他們團隊的調研過程中，曾見到有些農村將疫苗直接裝上摩托車運輸到相應接種地點的情況，這讓疫苗的質量很難得到保障。

由於疫苗對溫度敏感，從疫苗生產、貯存、運輸、分發到使用的整個過程都必須有妥善的冷藏設備。冷鏈的配套設備包括貯存疫苗的低溫冷庫、冰徘速凍器、運送疫苗專用冷藏車、冰箱、冷藏箱、冷藏背包以及計算機和零配件等。

為打造“冷鏈” ，根據國家疾控中心公佈的數據， 2002年 -2003年，中央財政支持中西部項目地區冷鏈設備經費合計2500萬元 ；2004年，中央轉移經費項目中支持西部省份冷鏈建設2597萬元 ；2008年，中央財政安排3.74億元支持中西部省份冷鏈建設。各省、市、縣級部門也有不同程度的撥款。

即使如此，多位業內人士一致認為，冷鏈仍然是免疫規劃中最薄弱的環節。

2008年，廣西貴港市疾控中心譚雄林發表文章《計劃免疫人力資源及財政投入與冷鏈設備現況調查》 ，指出“43.77% 的冷鏈設備已使用10年以上，22.15% 損壞報廢，其中，疫苗運輸車、普通冰箱、冷背包的損壞程度較為嚴重。 ”廣西岑溪一位村醫告訴財新記者，每次到鄉里要走兩個多小時山路，所以往往連辦事、取藥、取信、購物一起置辦。 “很多衛生所冰箱都是壞的，村醫提的冷藏箱也是壞的。不可能單獨拎個箱子，我們都挑擔，而且就趕幾個人打幾針。 ”在疑似病例所在地——湖南省衡陽市衡山縣白果鎮江東鄉旺州村，破舊的江東衛生院甚至無法提供最基本的發熱和外傷救治服務，村莊里500人都需要經兩個小時路程，輾轉到臨近鄉鎮醫院求醫。村里略有威望的村醫也不再以醫術為生，而是轉行做紅白喜事的生意，“兼職”為村民看看病打打針。

“村醫是最不願意打疫苗的，因為打疫苗是沒有錢的，疫苗都是國家免費提供的，我們也是白給打。 ”這位廣西岑溪村醫一人身兼多職， “我賣東西，也幫人買東西、送信、打電話，主要還是開商店賺些錢。 ”這位廣西岑溪村醫所在的村，320 多口人分佈在山澗和山腰上，從村醫家到最遠的村民家，要步行40分鐘，中途穿過一條小河。 “你說我跑那麼遠，就為了白給他打一針？” 這位村醫問。

從2009年起，為做好預防接種查驗和補漏工作，各地開始發放《預防接種證》 ，並將證件查驗工作納入兒童入托、入園、入學報名程序。 “很多人打疫苗就是為了蓋個戳，有的急著上學的，也就給蓋， 不打針了。 ” 廣西岑溪村醫坦承，“打疫苗確實有點亂。 ”從2004年起，鄉村醫生需要經過註冊及培訓考試，才能以正式名義執照開業。目前，中國有鄉村醫生近百萬人，但考取執照的不到10%，因此擁有財政撥款發放的“工資”者鳳毛麟角，尤其在2009年逐步取消藥品加成後，鄉村醫生收入微薄。

“以前經費有保障，現在人員都留不住，以前接種醫生打二類疫苗有提成，現在收支兩條線，村醫大多沒什麼收入。 ”國家疾控中心計劃免疫中心有關人士對財新記者透露。

2009年，時任中國疾病預防控制中心免疫規劃中心主任梁曉峰也曾指出，免疫規劃的財政投入主要用于購買 疫苗、注射器以及相應的硬件設備。 “沒有工作經費，現在要求地方政府解決人員的經費，包括一些病的監測和疫苗效果的監測或者其他異常反應處理等，由地方政府解決。 ”但實際上， “中西部很多地區財政很緊，根本沒有錢撥下去。 ”新疆石河子疾控中心人士表示， “即使撥下去，很多村醫沒有註冊，身份沒法確認，也拿不到錢，總不能錢跟著疫苗走，疫苗要過很多級別很多人手，怎麼分？”基層防保隊伍薄弱帶來隱患重重。

2011年1月，山東茌平縣疾病預防控制中心于湘熹在《計劃免疫》發表文章指出，中國基層防保隊伍大多存在人員學歷及專業技術結構偏低、業務水平較差、崗位職責不明、人員不穩定及年齡老化等問題。

“在山東省某市153個鄉鎮基層防保專業隊伍中，共有防保人員1204人，具備大專以上學歷人員僅占9.8%，中專學歷者占34.0%，高中及以下人員占56.2%；具備中級職稱者占21.3%，初級職稱者占69.9%，無技術職稱者占8.8%。除國家正式在編職工外，尚有100多名臨時工。 ” 于湘熹表示。

乙肝疫苗接種時間分別在出生時、第一個月和第六個月各一劑。 “新生兒高發死亡就在圍產期，也就是產後一周，另外，新生兒抵抗力、生命體徵各方面都不穩定，如果免疫人員缺乏相關知識，非常容易出問題。 ”湖南省衡陽市疾控中心人士表示。

北京友誼醫院肝病中心教授賈繼東介紹，按照接種乙肝疫苗的規程，新生兒中早產兒、低體重兒等暫時不予接種。

另外，按照乙肝疫苗接種“七禁忌” ，發熱者、過敏體質、現患病者、免疫抑制劑使用患者等都不宜接種。

但在疑似病例接種醫院——湖南省衡陽市衡山縣第二人民醫院，除了“當天不要洗澡”的囑咐，醫生沒有任何接種前檢查和詢問，也沒讓監護人簽署《乙肝疫苗接種知情同意書》 ，以告知必要的信息，如不良反應、禁忌、注意事項等。

承擔風險

中國政府對異常反應補償制度的建立和完善，已是敢於承擔責任的重要一步。但這還不夠在質量和責任問題帶來的不良反應之外，尚有一類並無任何過錯方的不良反應，即異常反應。但公衆對此所知甚少，尤其容易誘發糾紛和恐慌。

根據2005年國務院頒佈實施的《疫苗流通和預防接種管理條例》 （下稱《條例》 ） ，異常反應是指合格的疫苗在實施規範接種過程中或者實施規範接種後造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。例如，少數人在接種後出現暈厥、過敏性休克、變態反應性腦脊髓膜炎、過敏性皮炎、血管神經性水腫等並發症。這些雖然發生幾率很低，但後果往往很嚴重。

2005年，中國疾病預防控制中心參照世界衛生組織的做法，將不良反應（AEFI）分為7類 , 包括疫苗本身的不良反應 ( 一般反應和異常反應 )、疫苗質量事故、實施差錯事故、偶合症、心因性反應和不明原因的反應。

就現有統計看，乙肝疫苗的異常反應概率很低。

世界衛生組織公佈的數據顯示，接種乙肝疫苗引起的過敏性休克發生率為1.1/100萬劑次。中國公佈的乙肝疫苗注射異常反應概率，遠低於世界衛生組織的數據。

據中國疾控中心公佈的數據，自2000年至2013年12月20日，接種乙肝疫苗後上報的死亡病例共計188例，其中確定為接種疫苗異常反應的為18例，包括過敏性休克、水腫等。在這188例當中，沒有出現過因疫苗質量問題致死的案例。

但實際上“很多異常反應都被瞞報 或漏報了，尤其是西部地區和基層地區的案例” ，新疆石河子疾控人員透露。

早在1980年，原衛生部就出台了《疫苗安全性監測官方指南》 ，以配合剛剛起步的國家免疫規劃工作。從1985年到2002年，北京、江蘇、上海、廣東等十個省市陸續建立了本地區疫苗安全性檢測試點系統。直到2005年，中國才加速建立全國 AEFI（疑似預防接種異常反應）檢測系統 ； 2009年，系統擴展到所有省份，並逐級向縣鎮村一級滲透。

《疫苗》雜誌2013年第2期刊發文章《預防接種後副反應事件報告發生率的系統綜述 ：中國與其他國家上市後監測 情況的比較》指出， “中國國家與省級研究間的報告發生率差異占主導地位的原因，很大可能是 AEFI 監測系統的靈敏性存在差異。由於許多省剛納入全國監測系統，報告意識相對較低，存在漏報現象，降低了全國的報告發生率。 ”“最常見的解釋是偶合症，尤其是死亡案例，基本都是因為偶合症死亡，這個合理嗎？”某外企乙肝疫苗生產企業高管表示。他擔心 ： “所謂偶合症，恐怕是一個推脫責任的問題。 ”偶合症是指受種者正處於某種疾病潛伏期，或存在尚未發現的基礎疾病，接種後巧合發病（複發或加重） ，偶合症的發生與疫苗本身無關。疫苗接種率越高、品種越多，發生的偶合率越大。

據全國 AEFI 監測信息管理系統公佈的數據， 2005年 -2009 年，全國乙肝疫苗疑似預防接種異常反應共有例，生率僅為16.17/100萬，其中74.26% 是不需要臨床治療的一般反應，17.88% 是需要臨床治療的異常反應，有185例，即4.76%屬於“偶合症” 。

然而，在 AEFI 報告的注射乙肝疫苗後的死亡案例，卻基本都是因“偶合症”死亡。2006年1月 -2007年3月，10 個死亡案例中，2例可能為接種乙肝疫苗所致的急性過敏性休克（死因無法確定） ，其餘8例為其他疾病所致。2009- 2011年廣東嬰兒接種乙肝疫苗後死亡病例有9起，死因全為偶合反應，與接種疫苗無關。

不過，曾參與多起醫療糾紛案件訴訟的上海海上律師事務所醫療律師劉曄 對財新記者說，針對疫苗接種所導致的風險，有關保障制度正在逐步完善。如果確定死亡為疫苗導致，可根據具體情況尋求補償或賠償。假如患者遇到嚴重的疫苗不良反應甚至致死，應該要根據檢驗評估結果來判斷責任， “最主要是看與疫苗是否有關聯” 。

劉曄對財新記者分析，患者追究關於不良反應具體責任，目前主要可分為兩種情況。

一種情況是確定為疫苗異常反應問 題。劉曄解釋說 ： “這也就是說，如果產品質量沒有問題，注射也沒有問題，系疫苗自身特性導致的反應。 ”他表示，因預防接種異常反應造成受種者死亡、嚴重殘疾或者器官組織損傷的，如接種的是國家免費提供的一類疫苗，則由國家財政出錢給予一次性補償：如果接種的是個人自費選擇性接種的二類疫苗，則由相關疫苗生產企業承擔補償責任。

至於補償的具體金額，各地規定不一，通常與當地人均收入掛鈎。劉曄說，《條例》出台後，雖然規定了國家的補償責任，但各地具體補償辦法並不明確，至近幾年各地陸續出台完善了補償辦 法，國家補償制度方更具操作性。

以北京為例。2012年，北京出台預防接種異常反應補償辦法。其中，死亡補償金按照申請補償時全市上一年度城鎮居民人均可支配收入計算，一次性補償20年。但60周歲以上的，年齡每增加一歲，補償減少一年；75周歲以上的按5年計算。以2012年的人均可支配收入36469元計算，最高者可補72萬余元。

之所以對於異常反應只“補償” ， 不“賠償” ，劉曄解釋，乃是因為異常反應並無真正的過錯方，但對於這種令多數人受益的公共政策不可避免地導致極少數人因體質等原因受到傷害，政府有義務安排補償。

另一種情況則涉及疫苗的責任事故。劉曄解釋，如果確系疫苗產品存在質量問題或接種過程存在責任過失等導致受種者嚴重傷害甚至引發死亡的， 責 任方應該提供賠償。這種情況下，則要區分事故原因，以便分清責任。劉曄表示，關鍵程序是進行有關的醫療鑒定，大致程序和醫療糾紛相似。不過對於此類責任的確定和區分，劉曄認為在法律實踐當中“難度很大” 。

人們總希望疫苗是“完美”的──既能保護所有接種者，又不會產生任何副作用。然而，世界衛生組織曾經在對過往預防接種不良事件進行總結時寫 道， “現實總非完美” 。鑒於此，嚴格的質量標準，一絲不苟的生產安全監管，競爭充分、定價合理的市場體系，無縫的儲運配送環節，接種前周到的知情同意安排、通暢的異常反應鑒定渠道、疑似涉事產品及時召回、對受損者家庭的合理補償、公開透明的社會監督、健全的維權機制，只有完善這一整套的制度，才能為千萬接種者的權益提供安全屏障，也才能重建市場的信心。

在劉曄等人看來，中國政府對異常反應補償制度的建立和完善已是敢於承擔責任的重要一步。但這還不夠。

本刊記者于達維、 劉京京， 實習記者吳劍

傑對此文亦有貢獻

2013年乙肝疫苗不良反應事件記錄

死嬰悲劇

12月4日，湖南省衡山縣王關村民小組70歲的李南秀抱著剛滿月的孫子去衡山縣第二人民醫院接種乙肝疫苗。12 月6日晚8點左右，村醫宣佈孫子死亡。

12月8日，湖南省常寧市一名8個月大的周姓嬰兒接種了乙肝疫苗，次晨死亡。在相近的時間內，常德市漢壽縣一嬰兒也在接種乙肝疫苗後休克，被送至重症監護室搶救。三名嬰兒接種的乙肝疫苗都是深圳泰康生產的。

12月17日，深圳市南灣人民醫院，一男嬰于12月17日10時31分經“剖宮產術”娩出，後接種深圳康泰生物公司生產的乙肝疫苗，當日11時45分，患兒臨床死亡。

12月20日，食藥監管總局的官方網站公佈在湖南、廣東、四川發生4例死亡病例，死因尚在調查中。

12月23日，廣東省疾控中心向媒體證實，從11月至今，該省共報告4例疑似接種深圳康泰生物製品股份有限公司生產的乙肝疫苗後死亡病例。這4例病例，分別發生在中山、江門、深圳、梅州等地，其中中山市病例被專家組診斷 與疫苗接種無關。

12月23日，四川省眉山市東坡區衛 生局通報，一新生兒接種北京天壇生物製品股份有限公司生產的重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）後死亡。截至目前，相關屍檢結果尚未出來，死因未能明確，歸責也未有定論。

官方應對

12月12日，湖南省衛生廳在衡陽、郴州，13日在常德等共7個市州暫停使用深圳康泰2個批次的乙肝疫苗。

12月13日，國家食品藥品監督管理總局下發通知，要求暫停使用全部同批號疫苗。

13日晚，深圳市藥品監督管理局稱尚未發現企業不合規行為，並已要求該公司對相關疫苗進行異常毒性檢查。

12月16日，湖南省疾控中心對外公佈了最新的消息， “沒有發現乙肝疫苗和三名身體出現異常的嬰兒有直接的因果關係。 ”12月17日， 涉事疫苗生產商深圳康泰發佈通報，稱“嬰兒死亡疑為偶合死亡事件” ，公司產品沒有問題。

12月20日，國家藥監總局、國家衛計委通知，要求暫停使用深圳康泰生物公司生產的全部批次重組乙肝疫苗。

12月23日，針對媒體和公衆普遍追問的疫苗分發量和使用量，廣東省疾控中心在深圳嬰兒死亡6天後公佈了相關數據：深圳死亡嬰兒接種的疫苗批號為c201207086，廣東全省已分發113964 支。同時，全省今年共分發深圳康泰重組乙型肝炎疫苗 （釀酒酵母） 約620萬支，未使用的疫苗已經全部封存，已使用的情況正在統計中。

12月24日，廣東省食品藥品監督管理局和廣東省衛生計生委聯合通報了深圳康泰公司乙肝疫苗在廣東省分發、使用及庫存情況。據通報，廣東已使用12月24日下午，國家食藥總局和衛計委就乙肝疫苗事件召開通氣會，公開了涉事疫苗的流向。深圳康泰乙肝疫苗在產品有效期內的共198批次44030686 支，相關產品銷售到27省 (區、市 )，其中包括湖南300萬支、廣東666萬支。目前已經全部控制。

12月25日，天壇生物發佈澄清公告，稱已對相應疫苗的生產和運輸等方面作了回顧性調查， 產品在生產、 檢驗、 批簽、儲存、運輸等環節均符合國家相關規定。