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食藥監總局:中藥註射劑將啟動一致性評價

仿制藥一致性評價之後,中藥註射劑也將啟動再評價工作。

“在中國的市場上仿制藥還是臨床用藥的主體,我們要擴大臨床試驗的資源,探索註射劑質量和療效一致性評價的方法,要啟動中藥註射劑藥品安全性、有效性的再評價工作。”國家食品藥品監督管理總局局長畢井泉在2月27日國新辦發布會上表示。

2015年,我國啟動了仿制藥一致性評價,目前仿制藥一致性評價辦公室已經接到參比制劑備案申請4000多件,備案品種700多個。

已經啟動的仿制藥一致性評價的臨床試驗還僅限於口服固體制劑,那麽註射劑的一致性評價的臨床試驗如何做,將是註射液一致性評價的關鍵。

據2015年《國家藥品不良反應監測年度報告》中描述,按藥品劑型統計,2015年藥品不良反應/事件報告涉及的藥品劑型分布中,註射劑占61.3%、口服制劑占34.7%、其他制劑占4.0%。註射劑所占比例較2014年增加3.5%,口服制劑比例降低1.5%。

2015年全國藥品不良反應監測網絡共收到中藥註射劑報告12.7萬例次,其中嚴重報告9,798例次(7.7%)。2015年中藥不良反應/事件報告中,註射劑占比例為51.3%,與2014年相比降低2.1%。

其中,中藥註射劑嚴重報告主要涉及全身性損害、呼吸系統損害、皮膚及其附件損害等,包括過敏樣反應、過敏性休克、寒戰、發熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現,與往年監測情況基本一致。

2015年中藥註射劑報告數量排名居前的類別是理血劑、補益劑、開竅劑、清熱劑、解表劑、祛痰劑,共占中藥註射劑報告的97.0%。報告數量排名前五名的藥品分別是:清開靈註射劑、參麥註射劑、血塞通註射劑、雙黃連註射劑、舒血寧註射劑。

此外,2015年中藥註射劑總體報告排名前20位藥品(占全年中藥註射劑報告87.6%)合並用藥情況進行分析,其總體報告涉及合並用藥占43.4%,嚴重報告涉及合並用藥占56.5%

透過這些數字分析,可見啟動註射劑的質量和療效一致性評價,存在其必要性。

畢井泉表示,“過去我們批準上市的藥品沒有與原研藥質量療效一致性的要求,不是強制性的要求,所以有些藥品在療效上與原研藥存在差距。開展仿制藥質量療效一致性評價的目的,就是要使我們生產的仿制藥能夠在臨床上與原研藥相互替代。好處是可以減輕社會的醫藥費負擔,可以提高中國藥品企業的國際競爭力,這也是促進醫藥產業供給側結構性的改革。”

此外,畢井泉表示,要建立藥品電子通用技術文檔系統(eCTD系統),爭取今年年底能夠實現按新系統實行電子申報和審評,這樣就可以減輕企業,特別是在境外申報的企業,到中國來申報基本上技術要求是一樣的,格式是一樣的,減輕大家的負擔。

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中藥註射劑:再臨“十字路口” 國家關註,醫院限用,中醫喊冤

來源: http://www.infzm.com/content/130090

圖為2016年媒體探訪華南地區最大的心腦血管中藥註射劑生產車間。近日,中藥註射劑再起風波,國家將重啟再評價工作。(視覺中國/圖)

(本文首發於2017年10月26日《南方周末》)

事實上,中藥註射劑是我國特有的藥品品類,最早歷史可以追溯到1941年,八路軍129師制藥所研制了柴胡註射劑,以防治流感。

“中藥註射劑安全性再評價的方案已初步形成,近期可能會征求意見。但再評價將會是一個長期的過程,可能五年,也可能十年。”

曾被譽為“我國中藥現代化發展里程碑”的中藥註射劑走到了十字路口。

“國家對中藥註射劑安全性再評價的方案已經初步形成,目前還在業內討論,近期可能會征求意見,下一步將制定具體評價方法。”2017年10月9日,國家食品藥品監督管理總局(CFDA)副局長吳湞在介紹藥品審評審批改革、鼓勵創新工作時透露。

次日,全國安全用藥宣傳月啟動儀式上,中國藥學會發布“十大公眾用藥誤區”,其中讓人無法忽視的一條便是“中藥認識太片面,安全無毒不正確”。

在醫藥研究者看來,中藥註射劑的出現嚴重顛覆了臨床用藥的基本原則:“能口服不註射,能肌註不靜註”,加之普遍存在的原料工藝不過關、給藥方式不合理、劑量大、濃度高、時間長等諸多問題,中藥註射劑的不良反應高發成了不可避免的結果。“百分之八九十都沒有做過符合現行法規要求的藥理、臨床、安全性評價研究。”北京一家知名投行醫藥分析師王奕(化名)說。

作為我國中藥領域市場份額最大的劑型,也是中國醫藥行業的支柱品種,中藥註射劑正在歷經“生死劫”。

是安全隱患,還是救命藥

“中藥竟然出現了靜脈制劑!但是靜脈給藥,西醫沒說過可以這樣打,中醫理論里也沒說可以打。誰教我們這樣註射呢?”2017年9月,一位中國工程院院士、醫學專家在數百人參與的醫藥研發大會上演講,質疑中藥註射劑的合理性。

按照《中國藥典》解釋,中藥註射劑是指以中醫藥理論為指導,采用現代科學技術和方法,從中藥或天然藥物的單方或複方中提取的有效物質制成的註射用制劑。

事實上,中藥註射劑是我國特有的藥品品類,最早歷史可以追溯到1941年,八路軍129師制藥所研制了柴胡註射劑,以防治流感。到上世紀六七十年代,國家鼓勵發展中醫藥,中藥註射劑進入快速發展期,達一千多種。經過歷次藥政管理與標準提高後,不少品種已被淘汰。目前,經國家正式批準生產使用的中藥註射劑有一百多種。

吳湞表示,在缺醫少藥的年代里,中藥註射劑起到了很好作用,但大多數品種都獲批於1985年之前,臨床有效性數據、安全性數據嚴重不足。浙江省麗水市人民醫院醫生謝雅清等曾在2011年一篇論文中,調查分析了30份中藥註射劑說明書,發現其中僅有4份具體描述了臨床試驗。

事實上,自2006年魚腥草註射液事件(當時多名患者因使用魚腥草註射液而出現嚴重不良反應甚至死亡)之後,一連串危及生命的不良反應事件,中藥註射劑已經成為不可忽視的臨床安全隱患。

“過去對於中藥註射劑使用中暴露出來的問題沒有辦法進行系統監測,所以無法斷言它是否安全。”華中科技大學同濟醫學院藥品政策與管理研究中心研究員陳昊說,全國藥品不良反應監測網建成以後,中藥註射劑成為重要監測對象,其不良反應/事件的發生比例高到了觸目驚心的程度。

南方周末記者查詢歷年國家藥品不良反應監測報告得知,2010年到2016年,中藥註射劑連續占據中藥不良反應/事件排行的首位,且報告數、嚴重報告占比也逐年上升。2012年監測網收到的所有嚴重不良反應報告中,排名前20位的中成藥均為中藥註射劑。

“若是現代的化學註射藥品,有這樣的不良事件發生率,早就退市了。”陳昊感嘆。

最近十余年,質疑聲音始終在業內延宕,但禁用的理由並不充足。

無論在中醫還是西醫看來,某些中藥註射劑在臨床確實有其獨特價值。“諸如血必凈註射液,臨床適用於膿毒癥,多用於ICU急救,而化學藥品並無太好的解決方案,因此,該產品的使用範圍多集中在高等級的二級和三級醫院,其臨床價值有著較為廣泛的認可度。”王奕說,他曾持續跟蹤調研我國中藥註射劑產業。

“有些好的中藥註射劑用對癥的話,真是能救命的!”廣東省中醫院新藥開發辦公室主任陳更新舉例,比如一些病人虛脫(休克)搶救時,用上參附註射液很快就能轉危為安,還有丹參、清開靈、魚腥草註射液,以及一些抗腫瘤的中藥註射劑,只要用對癥的都是很有效的。如果這些撇下不用,反而是患者的損失。在他看來,談中藥註射劑應該談如何加強監管、未來如何發展,而不是一刀切直接槍斃。

中國中醫科學院李連達院士等在論文中也指出,盡管這幾年《國家藥品不良反應監測年度報告》顯示中藥註射劑不良反應“例次數”都很高,但因為缺少用藥人數,無法計算出各藥的“不良反應發生率”,難以作為全面禁用中藥註射劑的證據。

濫用的後果

中藥註射劑的高不良反應率原因何在?各方爭論不一。

中藥註射劑的源頭材料是中藥材,因此對中藥材的篩選、提取、純化、濃縮等系列生產工藝研究和質量標準研究直接決定了中藥註射劑的安全性與有效性。2009年,有研究者對當時12個廠家生產的雙黃連註射劑進行了質量分析研究,結果發現:同一廠家不同批號產品的總固形物、綠原酸、黃芩苷、連翹苷含量不統一;不同廠家之間的主要控制物差異較大;固型物中非有效成分含量較多;較為明顯的是綠原酸和連翹苷的含量差距較大。

“以前光是控制終端產品,但很多中藥安全性是源頭汙染導致的,所以現在國家鼓勵註射劑的企業自己建基地,把控藥材質量。”國家中藥現代化工程技術研究中心主任曹暉介紹。

但有一點,卻是業界共識——中藥註射劑的不良反應/事件數據,不只是中藥註射劑本身的問題,還包括不規範使用和濫用的問題。據媒體報道,目前中藥註射劑銷售規模在800億元左右,存在大量濫用。中醫科班出身的陜西省山陽縣衛生局副局長徐毓才認為,這些濫用放大了中藥註射劑的風險,並將之推向深淵。

中國中藥協會註射劑再評價研究課題組辦公室主任李磊參加並主持過多個中藥註射劑安全性評價。他認為,西醫未能遵循中醫的辨證施治、不科學的聯合使用、大量的基層使用、老人兒童未能謹慎的使用造成的不良反應達到70%以上,這些才是中藥註射劑不良反應事件頻頻發生的根本原因。

“因為監管部門不要求中藥註射液像西藥註射液一樣必須使用不能暗示療效的通用名稱,導致中藥註射液有大量的誇大和暗示療效而誤導患者的藥名存在。比如經常被用在兒童身上的‘喜炎平’‘痰熱清’等,光看名字就誤以為可以平掉炎癥、清掉痰液,其實,它們的療效和安全性離患者的美好願望有距離,但因為不是每一個患者都具備辨別的能力,大家又很容易望文生義,甚至包括一些醫生,所以才會普遍濫用這類藥品。”北京和睦家醫院藥劑師冀連梅說。

上海市某人民醫院藥學部的譚朝丹等曾通過醫院信息系統,隨機抽取2013年門診、急診中藥註射劑處方24543張、住院中藥註射劑病例519份,共包括21種中藥註射劑,發現門診、急診處方中,超說明書使用率為27.32%,住院病例的為56.07%。

王奕向南方周末記者分析,中藥註射劑的大量使用,一方面源於其自身的低成本和高利潤的特征迎合了我國醫藥流通渠道的某些非理性需求,另一方面也得益於2012年“限抗令”出臺後,諸多不受限制的清熱解毒類中藥註射劑開始取代化藥抗生素的原有市場,迎來高增長。現在回頭翻看當時的新聞報道和券商研報,頗能看到不少將“限抗令”視為中藥註射劑所謂“爆炸性機會”的言論。

“一些醫院的西醫為了一己私利不加辨證,僅憑說明書就大量使用中藥註射劑、中成藥,已成為超範圍執業的一大公害。”徐毓才公開撰文寫道。

陳昊也談道:“大多數中藥註射劑的使用並不是中醫,而是西醫,這是不恰當的利益驅動導致的濫用。”

陳更新認可這一觀點,在他看來,很多西醫不了解中醫的“辨證論治”,在使用過程中不對癥,就很容易造成不良反應,這些不良反應不是正常的藥物作用,而是使用不當造成的。“比如清開靈註射液,是從古方里提出來的,用於熱度熾盛之時,而不是用於發熱初期,病人剛開始感冒發燒就用清開靈,肯定不合適。西醫一看清開靈是退熱的,病人發燒就用了。”

辨證施藥、禁止超功能主治用藥、嚴禁混合配伍、對兒童謹慎用藥……都早已在我國《中藥註射劑臨床使用基本原則》中做出規定。然而在實際使用中,這些規定卻很少能被嚴格遵循——涉及合並用藥的不良反應/事件報告占據了2015年前20種中藥註射劑不良反應/事件報告的43.4%,兒童嚴重不良反應、死亡多次出現在中藥註射劑被召回事件中。

高頻的不良反應率使得不少醫療機構對中藥註射劑異常警惕,許多三甲醫院或者區域衛生系統已經開始不同程度地對中藥註射劑進行限制。

“據我所知,北京協和醫院和北京朝陽醫院等幾家公立三甲醫院也基本上不使用中藥註射液。究其原因在於,現代醫學屬於科學範疇,臨床用藥講究用數據和循證證據說話,而此類藥品成分複雜、療效不確切、質量不可控導致發生嚴重不良反應幾率大,想讓受過現代醫學培訓的醫務人員愛上它沒那麽容易。”冀連梅告訴南方周末記者,自己從來不使用這類藥品,這類藥品也從來沒進過她所在醫院的處方集和藥品目錄。

但在基層醫療機構,醫生臨床技術水平較低、醫藥設施不足,中醫註射劑因其針對性不強、適用性較廣的特性,被普遍濫用。同時,基層醫療機構搶救水平差,致使中藥註射劑嚴重不良反應多發生在縣級以下醫院。

據2014年《國家藥品不良反應監測年度報告》,基層醫療衛生機構(含衛生院、衛生所、個人診所等) 報告中藥註射劑的不良反應多於其他醫院,以清開靈註射劑為例,超過三分之二的相關不良反應報告都來自基層。

再評價,需標準

2017年新版醫保目錄中,國家對39個中藥註射劑做出了嚴格的報銷使用範圍限制,其中26個臨床常用的大品種均僅限二級以上醫療機構使用,並做了重癥、病種的限制,顯示了國家對這一領域的高度關註和監管收緊。

事實上,早在2009年,原國家食品藥品監督管理局就啟動了全國“中藥註射劑安全性再評價”的專項行動,並配套公布了技術原則和評價標準。

無論如何,CFDA都早已註意到了中藥註射劑的風險,在2013年公布了參麥註射液、雙黃連註射液、柴胡註射液、喜炎平註射液等13個中藥註射劑品種新標準,包括生產的藥材、處方、工藝等方面,並進行日常抽檢。甚至早在魚腥草註射液事件之前,CFDA就曾發布過修改穿琥寧註射劑說明書的通知,並禁止了穿琥寧註射劑的兒童用藥。中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所常務副所長謝雁鳴還申請了“中藥註射劑快速過敏皮試檢測儀”專利,在臨床中通過皮試方法來判定患者是否對中藥註射劑過敏,起到預防不良反應的效果。

但這些年,系統性的評價始終未能開展,僅有部分國內中藥註射劑大企業、大品種主動開展了相關安全性再評價研究工作。

參與設計多個中成藥的臨床安全性評價的中國中醫科學院學術管理處副處長荊誌偉曾表示,一些企業集中監測的過程真實性堪憂。據他們的實際督查結果來看,拼湊、照抄門診記錄等許多屬於臨床病例收集過程中的共性現象。

天津中醫藥大學循證醫學中心鄭文科等人還指出,“目前,中藥註射劑上市後臨床安全性評價研究水平參差不齊,過程質量難以保證,亟需形成一個成熟、詳盡的技術規範。”

時隔八年,食藥監總局再次啟動中藥註射劑再評價,仍是困難重重。吳湞在上述發布會上直言中藥註射劑再評價“難度巨大,比普通制劑大得多”,其難點就在於需要研究出一個科學、合理的評價方法。

“會不會把好的、比較安全的沒有評價出來,而安全性不行的卻又放過了呢?”徐毓才問。

北京博納西亞醫藥科技有限公司副總經理劉明霞長期從事中藥註射劑安全性再評價工作,在她看來,由於中藥註射劑的劑型特點,適應證多集中在急、重癥,這就使需要在試驗過程中實現隨機、雙盲、安慰劑對照等試驗方法存在一定的操作難度,獲得患者的知情認可也有一定的困難。因此這類中藥註射劑在有效性再評價方案設計、適應證選擇以及後續的開展中都遇到了不可逾越的困難和阻力。而即使是廣泛開展的不良反應監測也遇到了一些阻力。

企業是中藥註射劑安全性的責任主體,也應該擔負藥品安全主要責任。曹暉認為,食藥監總局的這種監管思路,是跟國際接軌的,政府放權,以企業為主體,政府只做抽查,不合格就槍斃。

但這將會是一項任重道遠的工程。吳湞透露,因為中藥註射劑成分不像化學藥品那麽清晰,所以再評價的方法和化學藥品註射劑有所區別,且需要更多時間,“設計是五到十年,可能五年,也可能十年”。

據李磊介紹,確保用藥安全,特別是註射劑臨床的有效性、劑型的先進性、質量的可控性是本次再評價的工作重點,更加深入與聚焦、產業扶優汰劣、政府提質優效是核心,60%以上的中藥註射劑產品在再評價、再註冊政策的強勢推進下,退出市場不可避免。

陳昊認為,CFDA現在的做法是一面進行中藥註射劑的使用分級與監測,一面敦促企業提升研究基礎。但大量中藥註射劑仍在投入使用,這對患者、臨床都可能帶來風險,因為絕大多數中藥註射劑缺乏足夠的安全、療效和質量可控數據支持,從科學、審慎的角度講,應該全面暫停、科學證據齊備以後,才能進行使用和推廣。這也是中藥註射劑安全事件頻發之後,不少人所持的觀點。

畢竟,一次性評價無法確保藥品的終身安全。2017年9月,因安全問題被召回的中藥註射液喜炎平,早在幾年前就已做過安全性評價。

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